Нужна помощь?
8 (800) 511 69 53

Водоросли и Covid-19

[переведено с оригинала статьи, опубликованной в международном научном журнале Molecules 22 марта 2021 года]

ВВЕДЕНИЕ.
На­ру­ше­ния ге­мос­та­за иг­ра­ют важ­ную роль в па­то­ге­не­зе, кли­ни­чес­ких про­яв­ле­ни­ях и ис­хо­де COVID-19. В пер­вую оче­редь стра­да­ет сис­те­ма ге­мос­та­за из-за слож­но­го и тя­же­ло­го те­че­ния COVID-19. На на­чаль­ной ста­дии за­бо­ле­ва­ния у зна­чи­тель­но­го чис­ла па­ци­ен­тов с COVID-19 раз­ви­ва­ют­ся при­зна­ки ги­пер­ко­а­гу­ля­ции, а на бо­лее позд­них ста­ди­ях-при­зна­ки син­дро­ма дис­се­ми­ни­ро­ван­но­го внут­ри­со­су­дис­то­го свер­ты­ва­ния кро­ви (ДВС-син­дром). На­ру­ше­ния свер­ты­ва­ния кро­ви и их кли­ни­чес­кие про­яв­ле­ния име­ют ряд от­ли­чий от клас­си­чес­ко­го ДВС-син­дро­ма и на­зы­ва­ют­ся КО­ВИД-ас­со­ци­и­ро­ван­ной ко­а­гу­ло­па­ти­ей [1,2,3].

Па­ци­ен­ты с тя­же­лым те­че­ни­ем COVID-19 име­ют тен­ден­цию к тром­бо­ти­чес­ким ос­лож­не­ни­ям в ве­ноз­ной и ар­те­ри­аль­ной сис­те­мах, что яв­ля­ет­ся ве­ду­щей при­чи­ной смер­ти при этом за­бо­ле­ва­нии [1,4,5,6].

Ле­че­ние боль­ных COVID-19 и, в част­нос­ти, кор­рек­ция на­ру­ше­ний ге­мос­та­за-слож­ная про­бле­ма. Не­смот­ря на дан­ные об эф­фек­тив­нос­ти ге­па­ри­но­вых пре­па­ра­тов в сни­же­нии смерт­нос­ти у тя­же­лых боль­ных COVID-19 и не­смот­ря на тром­боп­ро­фи­лак­ти­ку [7,8], со­об­ща­лось о раз­ви­тии ве­ноз­ных и ар­те­ри­аль­ных тром­бо­эм­бо­ли­чес­ких ос­лож­не­ний. Су­щест­ву­ет так­же про­бле­ма с оп­ти­маль­ной до­зи­ров­кой ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го средст­ва [5,9,10,11]. Та­ким об­ра­зом, су­щест­ву­ет ряд не­ре­шен­ных во­про­сов, ка­са­ю­щих­ся при­ме­не­ния этих пре­па­ра­тов.

В свя­зи с этим воз­ни­ка­ет не­об­хо­ди­мость ис­поль­зо­ва­ния эф­фек­тив­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов и ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких пре­па­ра­тов, а так­же их оп­ти­маль­ных до­зи­ро­вок при ле­че­нии боль­ных COVID-19 и для про­фи­лак­ти­ки тром­бо­ти­чес­ких ос­лож­не­ний [7,12,13]. Не­смот­ря на успе­хи, до­стиг­ну­тые в те­ра­пии SARS-CoV-2, раз­ра­бот­ка бо­лее эф­фек­тив­ных схем ле­че­ния этой ин­фек­ции с вклю­че­ни­ем ан­ти­ко­а­гу­лян­тов, тром­бо­ли­ти­ков и фиб­ри­но­ли­ти­ков, а так­же по­иск но­вых эф­фек­тив­ных пре­па­ра­тов этой фар­ма­ко­ло­ги­чес­кой груп­пы не те­ря­ют ак­ту­аль­нос­ти. Ши­ро­кий те­ра­пев­ти­чес­кий по­тен­ци­ал суль­фа­ти­ро­ван­ных по­ли­са­ха­ри­дов мор­ских во­до­рос­лей (ПС), вклю­чая ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную, тром­бо­ли­ти­чес­кую и фиб­ри­но­ли­ти­чес­кую ак­тив­ность, от­кры­ва­ет но­вые воз­мож­нос­ти для их изу­че­ния в экс­пе­ри­мен­таль­ных и кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ни­ях.

В на­сто­я­щем об­зо­ре пред­став­ле­ны со­вре­мен­ные ли­те­ра­тур­ные дан­ные об ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной, ан­ти­тром­бо­ти­чес­кой и фиб­ри­но­ли­ти­чес­кой ак­тив­нос­ти ПС мор­ских во­до­рос­лей в за­ви­си­мос­ти от их струк­тур­ных осо­бен­нос­тей (со­дер­жа­ние и по­ло­же­ние суль­фат­ных групп в ос­нов­ной це­пи ПС, мо­ле­ку­ляр­ная мас­са, мо­но­са­ха­рид­ный со­став и тип гли­ко­зид­ных свя­зей, сте­пень раз­ветвле­ния це­пи ПС и др.). Об­суж­да­ют­ся ме­ха­низ­мы дейст­вия ПС на сис­те­му ге­мос­та­за в срав­не­нии с ге­па­ри­ном. Рас­смот­ре­ны во­про­сы пе­ро­раль­ной био­дос­туп­нос­ти ПС, важ­ные для их кли­ни­чес­ко­го при­ме­не­ния в ка­чест­ве пе­ро­раль­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов и ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких средств. Со­че­та­ние ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных, тром­бо­ли­ти­чес­ких и фиб­ри­но­ли­ти­чес­ких свойств, на­ря­ду с низ­кой ток­сич­ностью и от­но­си­тель­ной де­ше­виз­ной их про­из­водст­ва, от­кры­ва­ет пер­спек­ти­вы кли­ни­чес­ко­го при­ме­не­ния ПС в ка­чест­ве аль­тер­на­тив­ных ис­точ­ни­ков но­вых ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных и ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких со­еди­не­ний, в том чис­ле на­прав­лен­ных на кор­рек­цию на­ру­ше­ний ге­мос­та­за у боль­ных COVID-19.

Возможные патофизиологические механизмы, участвующие в нарушениях гемостаза при патологическом прогрессировании COVID-19

1. Системная эндотелиальная дисфункция

На­ру­ше­ния ге­мос­та­за при COVID-19 в зна­чи­тель­ной сте­пе­ни опре­де­ля­ют­ся сис­тем­ной эн­до­те­ли­аль­ной дис­функ­ци­ей. По­вреж­де­ние эн­до­те­лия обу­с­лов­ле­но тем, что ви­рус SARS-CoV-2 про­ни­ка­ет в ор­га­низм че­ло­ве­ка и с вы­со­кой авид­ностью свя­зы­ва­ет­ся с ре­цеп­то­ром ACE2 (ан­гио­тен­зин­прев­ра­ща­ю­ще­го фер­мен­та 2), при­сут­ст­ву­ю­щим на эн­до­те­ли­аль­ных клет­ках и на по­верх­нос­ти аль­вео­ло­ци­тов II ти­па [61]. Этот фер­мент вы­пол­ня­ет за­щит­ную функ­цию на эн­до­те­ли­аль­ных клет­ках и аль­вео­ло­ци­тах бла­го­да­ря сво­ей про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной, ан­ти­тром­би­но­вой и ан­ти­ок­си­дант­ной ак­тив­нос­ти [62] Бы­ли об­на­ру­же­ны пря­мые до­ка­за­тельст­ва ин­фи­ци­ро­ва­ния эн­до­те­лио­ци­тов ви­ру­сом SARS-CoV-2, при­во­дя­ще­го к диф­фуз­но­му по­вреж­де­нию эн­до­те­лия и ги­бе­ли по­ра­жен­ных кле­ток [61].

Сис­тем­ная эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция и ее ак­ти­ва­ция слу­жат пред­по­сыл­ка­ми для даль­ней­ших па­то­фи­зио­ло­ги­чес­ких со­бы­тий. По­вреж­ден­ные или ак­ти­ви­ро­ван­ные ци­то­ки­на­ми эн­до­те­ли­аль­ные клет­ки, а так­же мо­но­ци­ты про­ду­ци­ру­ют тка­не­вой фак­тор (ТФ). ТФ иг­ра­ет клю­че­вую роль в па­то­ге­не­зе на­ру­ше­ний ги­пер­ко­а­гу­ля­ции при COVID-19. В ре­зуль­та­те про­ис­хо­дит из­бы­точ­ное об­ра­зо­ва­ние тром­би­на, что при­во­дит к об­ра­зо­ва­нию мно­го­чис­лен­ных тром­бов в раз­лич­ных ор­га­нах, в пер­вую оче­редь при­во­дя­щих к тром­бо­зу ле­гоч­ной ар­те­рии. Это следст­вие на­зы­ва­ет­ся COVID-ас­со­ци­и­ро­ван­ной ко­а­гу­ло­па­ти­ей. По дан­ным не­ко­то­рых ав­то­ров, тром­бо­ти­чес­кая ко­а­гу­ло­па­тия при­сут­ст­ву­ет поч­ти у трех чет­вер­тей па­ци­ен­тов COVID-19, по­сту­пив­ших в от­де­ле­ние ин­тен­сив­ной те­ра­пии [2,63,64,65]. Из-за об­ра­зо­ва­ния мик­рот­ром­бов и на­ру­ше­ния кро­во­то­ка в лег­ких про­ис­хо­дит ги­бель кле­ток ле­гоч­ной тка­ни.

Зна­чи­тель­ный вклад в па­то­ге­нез на­ру­ше­ний ге­мос­та­за и раз­ви­тие тром­бо­зов вно­сит ги­пок­се­мия , воз­ни­ка­ю­щая в ре­зуль­та­те по­вреж­де­ния ле­гоч­ной тка­ни [66,67,68].

При SARS-CoV-2 ин­фек­ции, ги­пер­п­ро­дук­ция хе­мо­ки­нов и про­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и ги­пе­рак­ти­ва­ция им­му­но­ком­пе­тент­ных кле­ток, на­зы­ва­е­мый ци­то­ки­но­вый шторм, спо­собст­ву­ют по­вы­ше­нию тром­би­но­во­го про­из­водст­ва и ве­ро­ят­ность раз­ви­тия тром­бо­за, а так­же раз­ви­тие по­ли­ор­ган­ной не­до­ста­точ­нос­ти (Пон) у па­ци­ен­тов [3,63,69,70]. Из­вест­но, что ИЛ-6 яв­ля­ет­ся клю­че­вым ак­ти­ва­то­ром ко­а­гу­ло­па­тии, ин­ду­ци­руя экс­прес­сию ТФ и уве­ли­чи­вая про­дук­цию фиб­ри­но­ге­на и тром­бо­ци­тов [71].


2. COVID-19-ассоциированная коагулопатия (CAC).

Тром­бо­ти­чес­кие ос­лож­не­ния Ги­пер­ко­а­гу­ля­ци­он­ные на­ру­ше­ния, вы­яв­ля­е­мые на на­чаль­ных ста­ди­ях COVID-19, от­ли­ча­ют­ся от обыч­но­го син­дро­ма дис­се­ми­ни­ро­ван­но­го внут­ри­со­су­дис­то­го свер­ты­ва­ния (ДВС), ко­то­рый раз­ви­ва­ет­ся на бо­лее позд­них ста­ди­ях по ме­ре про­грес­си­ро­ва­ния за­бо­ле­ва­ния, пе­ре­хо­дя в раз­ви­тие по­ли­ор­ган­ной не­до­ста­точ­нос­ти, при­со­еди­не­ние ин­фек­ци­он­ных ос­лож­не­ний и сеп­си­са [2,3,64].

В от­ли­чие от пат­тер­на, на­блю­да­е­мо­го при клас­си­чес­ком ДВС-син­дро­ме, COVID-19-ас­со­ци­и­ро­ван­ная ко­а­гу­ло­па­тия (CAC) ха­рак­те­ри­зу­ет­ся ми­ни­маль­ным уд­ли­не­ни­ем ла­бо­ра­тор­ных по­ка­за­те­лей ко­а­гу­ля­ции (ак­ти­ви­ро­ван­ное час­тич­ное тром­бо­плас­ти­но­вое вре­мя (APTT) и/или про­тром­би­но­вое вре­мя (PT)) или пол­ным от­сут­ст­ви­ем из­ме­не­ний этих па­ра­мет­ров [64,72]. От­ме­ча­ет­ся так­же уме­рен­ная тром­бо­ци­то­пе­ния (ко­ли­чест­во тром­бо­ци­тов 100-150 ×109/л), при этом ред­ко вы­яв­ля­ет­ся ги­по­фиб­ри­но­ге­не­мия [73] или от­ме­ча­ет­ся по­вы­шен­ный уро­вень фиб­ри­но­ге­на [72]. По дан­ным Yang et al. [74] и Liu et al. [75], тром­бо­ци­то­пе­ния на­блю­да­лась у 18-36% гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19, но обыч­но не бы­ла тя­же­лой.

Рас­прост­ра­нен­ным ос­лож­не­ни­ем тя­же­лой фор­мы SARS-CoV-2 яв­ля­ет­ся ве­ноз­ная (ВТЭ) или ар­те­ри­аль­ная (АТЭ) тром­бо­эм­бо­лия, ко­то­рая так­же яв­ля­ет­ся ве­ду­щей при­чи­ной смер­ти при этом за­бо­ле­ва­нии [5,63,76].

Ве­ноз­ная тром­бо­эм­бо­лия (ВТЭ) про­яв­ля­ет­ся тром­бо­зом глу­бо­ких вен (ТГВ) и тром­бо­эм­бо­ли­ей ле­гоч­ной ар­те­рии (ТЭ­ЛА). Как Клок и др. [5] от­ме­ти­ли, что наибо­лее рас­прост­ра­нен­ным тром­бо­ти­чес­ким ос­лож­не­ни­ем у па­ци­ен­тов с COVID-19 бы­ла ПЭ.

Ар­те­ри­аль­ная (АТЭ) тром­бо­эм­бо­лия про­яв­ля­ет­ся ин­фарк­том мио­кар­да, ише­ми­чес­ким ин­суль­том, тром­бо­зом и эм­бо­ли­ей пе­ри­фе­ри­чес­ких ар­те­рий, мик­ро­со­су­ди­с­ты­ми тром­бо­ти­чес­ки­ми на­ру­ше­ни­я­ми, ко­то­рые час­то до­ку­мен­ти­ру­ют­ся при аутоп­сии [5,76]. Со­глас­но Кло­ку и др. [5], час­то­та тром­бо­ти­чес­ких ос­лож­не­ний со­став­ля­ет 16-69% у па­ци­ен­тов с COVID-19, по­сту­пив­ших в ре­а­ни­ма­цию.


3. Тромбоцитопения: роль тромбоцитов в тромбоэмболии.

Тром­бо­ци­ты иг­ра­ют клю­че­вую роль в раз­ви­тии ар­те­ри­аль­ной тром­бо­эм­бо­лии [77], а тром­бо­ци­ты яв­ля­ют­ся по­тен­ци­аль­ной ми­шенью для про­фи­лак­ти­ки ос­лож­не­ний при COVID-19 [78].

У па­ци­ен­тов с COVID-19 ко­ли­чест­во тром­бо­ци­тов час­то нор­маль­ное или слег­ка сни­жен­ное, и, по дан­ным N. Tang et al., тром­бо­ци­то­пе­ния встре­ча­ет­ся толь­ко у 12-36% па­ци­ен­тов, и толь­ко у 5% па­ци­ен­тов ко­ли­чест­во тром­бо­ци­тов со­став­ля­ет <100 ×109/л [3]. Не­смот­ря на это, тя­же­лая тром­бо­ци­то­пе­ния кор­ре­ли­ру­ет с про­грес­си­ро­ва­ни­ем за­бо­ле­ва­ния, так как бо­лее 55% смер­тель­ных па­ци­ен­тов с COVID-19 име­ют ко­ли­чест­во тром­бо­ци­тов <100 ×109/л. Так, Yang et al. [74] от­ме­ти­ли, что внут­ри­гос­пи­таль­ная ле­таль­ность бы­ла уве­ли­че­на в три ра­за у па­ци­ен­тов с COVID-19 с тром­бо­ци­то­пе­ни­ей.

Рас­смат­ри­вая ме­ха­низ­мы тром­бо­ци­то­пе­нии у боль­ных COVID-19, ав­то­ры до­пус­ка­ют их мно­гоф­ак­тор­ную этио­ло­гию, вклю­ча­ю­щую ци­то­ки­но­вый шторм, пря­мое ци­то­па­ти­чес­кое дейст­вие ви­ру­са на кост­ный мозг и об­ра­зо­ва­ние ауто­им­мун­ных ком­плек­сов. Это при­во­дит к раз­ру­ше­нию тром­бо­ци­тов, вы­зы­вая по­вреж­де­ние эн­до­те­лия ле­гоч­ных ка­пил­ля­ров, вы­зы­вая ак­ти­ва­цию тром­бо­ци­тов, аг­ре­га­цию и сни­же­ние цир­ку­ли­ру­ю­щих тром­бо­ци­тов [79,80]. Дру­гие ав­то­ры [81 до­ба­вим, что тром­бо­ци­то­пе­ния раз­ви­ва­ет­ся из-за то­го, что ви­ру­сы вы­зы­ва­ют об­шир­ное по­вреж­де­ние брон­хо­аль­вео­ляр­ной тка­ни и свя­зан­ных с ней эн­до­те­ли­аль­ных кле­ток. Это при­во­дит к ин­тен­сив­но­му на­бо­ру тром­бо­ци­тов в лег­кие и их по­треб­ле­нию за счет ин­тен­сив­ной ак­ти­ва­ции, что при­во­дит к ис­то­ще­нию пе­ри­фе­ри­чес­ко­го ко­ли­чест­ва тром­бо­ци­тов [81Существуют и дру­гие ме­ха­низ­мы тром­бо­ци­то­пе­нии при COVID-19, вклю­чая вы­ра­бот­ку ауто­ан­ти­тел или им­мун­ных ком­плек­сов, ко­то­рые опос­ре­ду­ют кли­ренс и пря­мую ин­фек­цию ге­мо­по­э­ти­чес­ких кле­ток-пред­шест­вен­ни­ков и ли­нии ме­га­ка­рио­ци­тов, при­во­дя к сни­же­нию про­дук­ции тром­бо­ци­тов [82 ].

Ис­хо­дя из вы­ше­из­ло­жен­но­го, сле­ду­ет, что мо­ни­то­ринг ко­ли­чест­ва тром­бо­ци­тов во вре­мя гос­пи­та­ли­за­ции очень ва­жен для про­гно­за у па­ци­ен­тов с COVID-19.

Стратегии лечения COVID-19-индуцированной гиперкоагуляции и эффективность сульфатированных ПС морских водорослей для коррекции нарушений гемостаза

Ле­че­ние па­ци­ен­тов с COVID-19, и в част­нос­ти с на­ру­ше­ни­я­ми ге­мос­та­за, яв­ля­ет­ся слож­ным и труд­ным во­про­сом, по­сколь­ку па­то­ге­нез этих на­ру­ше­ний не со­всем ясен.

Ре­ше­ние не­об­хо­ди­мос­ти при­ме­не­ния ан­ти­ко­а­гу­лян­тов, их оп­ти­маль­ная до­зи­ров­ка в про­фи­лак­ти­ке и ле­че­нии па­ци­ен­тов с COVID-19, а так­же кон­троль ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной те­ра­пии яв­ля­ют­ся важ­ны­ми во­про­са­ми. Ге­па­ри­но­вые пре­па­ра­ты час­то ис­поль­зу­ют­ся в ка­чест­ве ан­ти­ко­а­гу­лян­тов при ле­че­нии па­ци­ен­тов с COVID-19. Су­щест­ву­ет неф­рак­ци­о­ни­ро­ван­ный ге­па­рин (НФГ)—пре­па­ра­ты пер­во­го по­ко­ле­ния под на­зва­ни­ем ге­па­рин, пред­став­ля­ю­щие со­бой смесь ПС с мо­ле­ку­ляр­ной мас­сой (МВ) в диа­па­зо­не 2-30 кДа (с пре­об­ла­да­ни­ем вы­со­ко­мо­ле­ку­ляр­ных фрак­ций гли­ко­за­ми­ног­ли­ка­нов) и низ­ко­мо­ле­ку­ляр­но­го ге­па­ри­на (НМГ), по­лу­чен­но­го хи­ми­чес­ким или фер­мен­та­тив­ным гид­ро­ли­зом НФГ и име­ю­ще­го мо­ле­ку­ляр­ную мас­су 3-7 кДа.

Ме­ха­низм ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го дейст­вия ге­па­ри­на за­клю­ча­ет­ся в ин­ги­би­ро­ва­нии ак­тив­нос­ти тром­би­на (фак­то­ра свер­ты­ва­ния IIa), ко­то­рый ка­та­ли­зи­ру­ет пре­вра­ще­ние фиб­ри­но­ге­на в фиб­рин и не­ко­то­рые дру­гие ре­ак­ции в сис­те­ме ге­мос­та­за. Ан­ти­тром­би­но­вая ак­тив­ность ге­па­ри­на за­ви­сит от на­ли­чия в плаз­ме бел­ка ан­ти­тром­би­на III (АТ III). Ког­да ге­па­рин свя­зы­ва­ет­ся с AT III, в по­след­ней мо­ле­ку­ле про­ис­хо­дят кон­фор­ма­ци­он­ные из­ме­не­ния, ко­то­рые по­зво­ля­ют ей быст­ро под­клю­чать­ся к ак­тив­но­му цент­ру тром­би­на и дру­гих се­ри­но­вых про­те­аз (фак­то­ры IXa, Xa, XIa и XIIa, кал­лик­ре­ин и плаз­мин) [83] По­это­му ге­па­рин ин­ги­би­ру­ет тром­боз, спо­собст­вуя инак­ти­ва­ции тром­би­на его фи­зио­ло­ги­чес­ким ин­ги­би­то­ром АТ III. В при­сут­ст­вии ге­па­ри­на инак­ти­ва­ция тром­би­на ан­ти­тром­би­ном III уско­ря­ет­ся при­мер­но в 1000 раз. Не­сколь­ко ме­нее важ­ным для про­яв­ле­ния ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го эф­фек­та ге­па­ри­на яв­ля­ет­ся “коф­ак­тор ге­па­ри­на II” (HC II), вто­рой ге­па­рин­за­ви­си­мый ин­ги­би­тор тром­би­на, от­лич­ный от AT III , ко­то­рый нейтра­ли­зу­ет тром­бин толь­ко при вы­со­ких кон­цент­ра­ци­ях ге­па­ри­на в плаз­ме кро­ви [84,85].

Как UFH, так и LMWH об­ра­зу­ют ком­плек­сы с AT III. Од­на­ко, если ком­плекс UFH-AT III оди­на­ко­во ин­ги­би­ру­ет тром­бин (фак­тор IIa) и фак­тор Xa, а так­же дру­гие фер­мен­та­тив­ные фак­то­ры свер­ты­ва­ния кро­ви (фак­тор Ха­ге­ма­на, фак­то­ры IX, XI, XII и др.), То ан­ти-Xa ак­тив­ность пре­об­ла­да­ет в LMWH [83,86, 87,88].

Сре­ди па­рен­те­раль­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов пря­мо­го дейст­вия ре­ко­мен­ду­ет­ся от­да­вать пред­по­чте­ние LMWH по срав­не­нию с UFH, по­сколь­ку ин­ги­би­ру­ю­щая ак­тив­ность LMWH силь­нее по от­но­ше­нию к фак­то­ру Xa, и LMWH ред­ко вы­зы­ва­ет та­кие ос­лож­не­ния, как ге­па­рин—ин­ду­ци­ро­ван­ная тром­бо­ци­то­пе­ния и ос­тео­по­роз. Цянь и др. [89] на­блю­да­ли со­кра­ще­ние про­дол­жи­тель­нос­ти ле­че­ния у па­ци­ен­тов с ост­рым об­ост­ре­ни­ем хро­ни­чес­кой об­струк­тив­ной бо­лез­ни лег­ких, по­лу­чав­ших вен­ти­ля­ци­он­ную под­держ­ку с ис­поль­зо­ва­ни­ем LMWH. В про­ме­жу­точ­ном ру­ко­водст­ве ISTH ре­ко­мен­ду­ет­ся LMWH в ка­чест­ве те­ра­пии пер­вой ли­нии для про­фи­лак­ти­ки ВТЭ у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19 [8]. Бы­ло так­же по­ка­за­но, что син­те­ти­чес­кий пре­па­рат фон­да­па­ри­нукс эф­фек­ти­вен для про­фи­лак­ти­ки ВТЭ у по­жи­лых па­ци­ен­тов с ост­ры­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми и для сни­же­ния об­щей смерт­нос­ти [90].

Со­глас­но Tang et al. [7], LMWH спо­собст­во­вал сни­же­нию смерт­нос­ти у па­ци­ен­тов с сеп­сис-ин­ду­ци­ро­ван­ной ко­а­гу­ло­па­ти­ей. Тот же ав­тор по­ка­зал эф­фек­тив­ность энок­са­па­ри­на для про­фи­лак­ти­ки на­ру­ше­ний свер­ты­ва­е­мос­ти кро­ви у па­ци­ен­тов с COVID-19.

Что ка­са­ет­ся до­зы ге­па­ри­на, то для про­фи­лак­ти­ки ВТЭ у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19 ре­ко­мен­ду­ет­ся про­фи­лак­ти­чес­кая до­за LMWH, а для па­ци­ен­тов со зна­чи­тель­но по­вы­шен­ны­ми кон­цент­ра­ци­я­ми D-ди­ме­ра-те­ра­пев­ти­чес­кая до­за LMWH [91].

По­это­му, при­ни­мая во вни­ма­ние па­то­ге­нез, про­фи­лак­ти­ку и схе­мы ле­че­ния тя­же­лых ос­лож­не­ний COVID-19, LMWH вклю­че­ны в про­то­ко­лы ле­че­ния для всех гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов. LMWH так­же ре­ко­мен­ду­ет­ся для ис­поль­зо­ва­ния в ам­бу­ла­тор­ных усло­ви­ях. На­зна­че­ние LMWH, про­дол­жи­тель­ность его при­ме­не­ния и до­за долж­ны опре­де­лять­ся с уче­том фак­то­ров рис­ка для каж­до­го па­ци­ен­та в со­че­та­нии с ла­бо­ра­тор­ным мо­ни­то­рин­гом.

Про­дол­жа­ют­ся про­спек­тив­ные кли­ни­чес­кие ис­пы­та­ния, на­прав­лен­ные на под­тверж­де­ние пре­иму­ществ при­ме­не­ния ан­ти­ко­а­гу­лян­тов для улуч­ше­ния вы­жи­ва­е­мос­ти па­ци­ен­тов с COVID-19.

Кро­ме то­го, в те­ра­пии па­ци­ен­тов COVID-19 ис­поль­зу­ют­ся пря­мые ораль­ные ан­ти­ко­а­гу­лян­ты. Од­на­ко в ка­чест­ве те­с­та и др. [92] по­ка­за­ли, что при од­нов­ре­мен­ном при­ме­не­нии с про­ти­во­ви­рус­ны­ми средст­ва­ми по­след­ние, осо­бен­но те, ко­то­рые вза­и­мо­дейст­ву­ют с ме­та­бо­ли­чес­ки­ми пу­тя­ми на ос­но­ве Р-гли­коп­ро­те­и­на и/или ци­то­х­ро­ма Р450, мо­гут из­ме­нять фар­ма­ко­ки­не­ти­чес­кий и фар­ма­ко­ди­на­ми­чес­кий про­фи­ли, сле­до­ва­тель­но, из­ме­няя их ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность и уве­ли­чи­вая риск кро­во­те­че­ния. В свя­зи с этим, хо­тя пря­мые пе­ро­раль­ные ан­ти­ко­а­гу­лян­ты удоб­ны для ам­бу­ла­тор­но­го ве­де­ния па­ци­ен­тов с COVID-19, ре­ко­мен­ду­ет­ся со­блю­дать ос­то­рож­ность, учи­ты­вая их вза­и­мо­дейст­вие с дру­ги­ми пре­па­ра­та­ми, ис­поль­зу­е­мы­ми для ле­че­ния COVID-19 [93,94].

При­ме­не­ние ге­па­ри­нов в ка­чест­ве ан­ти­ко­а­гу­лян­тов по­ка­за­но так­же при уче­те до­пол­ни­тель­ных ме­ха­низ­мов их дейст­вия. В част­нос­ти, ге­па­рин про­яв­ля­ет про­ти­во­вос­па­ли­тель­ную ак­тив­ность, ин­ги­би­руя ре­кру­ти­ро­ва­ние нейтро­фи­лов в тка­ни, свя­зы­вая и нейтра­ли­зуя вос­па­ли­тель­ные ци­то­ки­ны и бел­ки ост­рой фа­зы , а так­же по­тен­ци­аль­но ока­зы­вая за­щит­ное дейст­вие на эн­до­те­лий [95,96,97,98] так­же бы­ла вы­дви­ну­та ги­по­те­за, что ге­па­рин мо­жет вме­ши­вать­ся во вза­и­мо­дейст­вие меж­ду ви­ру­сом и клет­кой-хо­зя­и­ном че­рез не­спе­ци­фи­чес­кую ион­ную связь и, та­ким об­ра­зом, мо­жет спо­собст­во­вать сни­же­нию час­то­ты ин­фи­ци­ро­ван­ных кле­ток при COVID-19 [96 ]. В ря­де ис­сле­до­ва­ний со­об­ща­лось, что при­ме­не­ние ге­па­ри­нов у кри­ти­чес­ки боль­ных па­ци­ен­тов с COVID-19 спо­собст­во­ва­ло сни­же­нию про­дук­ции по­вы­шен­ных ци­то­ки­нов (IL-6 и TNF-α) [99]. Кро­ме то­го, ге­па­рин за­щи­ща­ет эн­до­те­лий [100]. Так­же име­ют­ся дан­ные о том, что ге­па­рин вза­и­мо­дейст­ву­ет со спай­ко­вы­ми бел­ка­ми не­сколь­ких ви­ру­сов, вклю­чая до­мен, свя­зы­ва­ю­щий ре­цеп­тор спай­ко­во­го бел­ка SARS-CoV-2, пред­по­ла­гая, что он мо­жет мо­ду­ли­ро­вать вза­и­мо­дейст­вие бел­ка с эн­до­те­ли­ем [101]. Бла­го­да­ря этим ха­рак­те­рис­ти­кам LMWH оста­ет­ся луч­шим вы­бо­ром ан­ти­ко­а­гу­лян­та для гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с тя­же­лой фор­мой COVID-19.

Од­на­ко, не­смот­ря на до­ка­за­тельст­ва то­го, что ге­па­рин в про­фи­лак­ти­чес­ких до­зах эф­фек­ти­вен в сни­же­нии смерт­нос­ти у тя­же­лых па­ци­ен­тов COVID-19, в ря­де ис­сле­до­ва­ний со­об­ща­лось о вы­со­кой час­то­те ве­ноз­ных и да­же ар­те­ри­аль­ных тром­бо­эм­бо­ли­чес­ких ос­лож­не­ний (тром­боз глу­бо­ких вен, тром­бо­эм­бо­лия ле­гоч­ной ар­те­рии или тром­боз на мес­те в ле­гоч­ных ар­те­ри­ях и ар­те­ри­аль­ный тром­боз), не­смот­ря на тром­боп­ро­фи­лак­ти­ку, что ста­вит во­прос об уве­ли­че­нии доз ан­ти­ко­а­гу­лян­тов. В на­сто­я­щее вре­мя ве­дут­ся про­спек­тив­ные ис­сле­до­ва­ния, что­бы по­пы­тать­ся от­ве­тить на этот во­прос [5,102,103].

Уайт и др. [104] так­же со­об­щи­ли об устой­чи­вос­ти к ге­па­ри­ну при COVID-19. По дан­ным ав­то­ров, из 14 па­ци­ен­тов с ко­а­гу­ло­па­ти­ей, ас­со­ци­и­ро­ван­ной с COVID-19, и с вы­со­ким рис­ком тром­бо­за, ко­то­рые ле­чи­лись LMWH или UFH, ре­зис­тент­ность к UFH бы­ла за­ре­гист­ри­ро­ва­на у 8/10 (80%) па­ци­ен­тов, а не­оп­ти­маль­ный пик ан­ти-Xa пос­ле те­ра­пев­ти­чес­ко­го LMWH у 5/5 (100%) па­ци­ен­тов.

Су­щест­ву­ет так­же про­бле­ма оп­ти­маль­ной стра­те­гии до­зи­ро­ва­ния ан­ти­ко­а­гу­лян­тов. На­при­мер, по­ка­за­но сни­же­ние смерт­нос­ти у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19 при ис­поль­зо­ва­нии те­ра­пев­ти­чес­кой, но не про­фи­лак­ти­чес­кой до­зы ан­ти­ко­а­гу­лян­тов [12,13,105].

Учи­ты­вая вы­со­кую час­то­ту тром­бо­эм­бо­ли­чес­ких ос­лож­не­ний, ре­ко­мен­да­ции Меж­ду­на­род­но­го об­щест­ва по тром­бо­зу и ге­мос­та­зу про­дол­жа­ют ре­ко­мен­до­вать тром­боп­ро­фи­лак­ти­ку для всех гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов, и у боль­шинст­ва па­ци­ен­тов с COVID-19 тром­боп­ро­фи­лак­ти­ку сле­ду­ет про­дол­жать пос­ле вы­пис­ки из боль­ни­цы [9].

Груп­па экс­пер­тов Аме­ри­кан­ско­го об­щест­ва ге­ма­то­ло­гии ре­ко­мен­до­ва­ла ис­поль­зо­вать ан­ти­ко­а­гу­лян­ты про­фи­лак­ти­чес­кой ин­тен­сив­нос­ти по срав­не­нию с ан­ти­ко­а­гу­лян­та­ми сред­ней ин­тен­сив­нос­ти или те­ра­пев­ти­чес­кой ин­тен­сив­нос­ти для па­ци­ен­тов с кри­ти­чес­ким COVID-19 или ост­рым COVID-19, у ко­то­рых нет под­тверж­ден­но­го ВТЭ [106]. При­ни­мая во вни­ма­ние их ак­ти­ва­цию и их роль в об­ра­зо­ва­нии тром­бов, тром­бо­ци­ты яв­ля­ют­ся по­тен­ци­аль­ной ми­шенью для про­фи­лак­ти­ки ос­лож­не­ний при ин­фек­ции SARS-CoV-2 [78,107,108,109Наиболее час­то ис­поль­зу­е­мы­ми ан­ти­тром­бо­ци­тар­ны­ми средст­ва­ми яв­ля­ют­ся ас­пи­рин, кло­пи­дог­рел, ло­пи­на­вир/ри­то­на­вир, во­ра­пак­сар и ди­пи­ри­да­мол. [109,110,111,112 ]. Сре­ди ан­ти­тром­бо­ци­тар­ных пре­па­ра­тов ас­пи­рин и кло­пи­дог­рел ас­со­ци­и­ро­ва­ны со сни­же­ни­ем рис­ка раз­ви­тия ОРДС, а так­же сни­же­ни­ем смерт­нос­ти сре­ди кри­ти­чес­ки боль­ных па­ци­ен­тов с COVID-19 [111,112]. Во­ра­пак­сар и ди­пи­ри­да­мол счи­та­ют­ся пер­спек­тив­ны­ми ан­ти­тром­бо­ци­тар­ны­ми средст­ва­ми для ле­че­ния COVID-19.

Во­ра­пак­сар про­яв­ля­ет свою ан­ти­тром­бо­ци­тар­ную ак­тив­ность че­рез ан­та­го­низм ак­ти­ви­ру­е­мо­го про­те­азой ре­цеп­то­ра 1 (PAR-1), ко­то­рый иг­ра­ет важ­ную роль в ин­ду­ци­ро­ван­ной тром­би­ном аг­ре­га­ции тром­бо­ци­тов и свя­зан со свер­ты­ва­ни­ем кро­ви и вос­па­ле­ни­ем [113].

На­при­мер, Лю и др. [110] ис­поль­зо­ва­ли ди­пи­ри­да­мол с по­ло­жи­тель­ным кли­ни­чес­ким эф­фек­том. Од­на­ко эти ав­то­ры от­ме­ча­ют, что су­щест­ву­ет ряд во­про­сов, ка­са­ю­щих­ся при­ме­не­ния ан­ти­тром­бо­ци­тар­ных пре­па­ра­тов в ле­че­нии COVID-19, и по­это­му не­об­хо­ди­мы до­пол­ни­тель­ные кли­ни­чес­кие ис­пы­та­ния [110].

Пред­став­лен­ные вы­ше дан­ные ука­зы­ва­ют на то, что ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная и ан­ти­тром­бо­ти­чес­кая те­ра­пия иг­ра­ют клю­че­вую роль в ле­че­нии на­ру­ше­ний ге­мос­та­за при COVID-19, но все еще оста­ет­ся ряд не­ре­шен­ных во­про­сов, ка­са­ю­щих­ся при­ме­не­ния этих пре­па­ра­тов. Та­ким об­ра­зом, оп­ти­маль­ные эф­фек­тив­ные ан­ти­ко­а­гу­лянт­ные и ан­ти­тром­бо­ти­чес­кие средст­ва, а так­же их до­зы оста­ют­ся не­опре­де­лен­ны­ми.

От­дель­ной про­бле­мой яв­ля­ет­ся вза­и­мо­дейст­вие ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких и ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных пре­па­ра­тов со спе­ци­фи­чес­ки­ми пре­па­ра­та­ми при ле­че­нии COVID-19, по­сколь­ку не все пре­па­ра­ты со­вмес­ти­мы. Ре­ко­мен­ду­ет­ся ин­ди­ви­ду­аль­ный под­ход к па­ци­ен­ту, на­прав­лен­ный на оп­ти­маль­ное со­от­но­ше­ние рис­ка/поль­зы раз­лич­ных ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких стра­те­гий, с уче­том ле­жа­ще­го в ос­но­ве ги­пер­ко­а­гу­ля­ци­он­но­го со­сто­я­ния.

По­это­му ле­че­ние боль­ных и про­фи­лак­ти­ка тром­бо­зов при COVID-19 тре­бу­ет ре­ше­ния во­про­сов, свя­зан­ных с не­об­хо­ди­мостью по­ис­ка но­вых эф­фек­тив­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов, а так­же их оп­ти­маль­ной до­зи­ров­ки. В свя­зи с этим по­иск но­вых эф­фек­тив­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов оста­ет­ся ак­ту­аль­ным. В этом ас­пек­те пред­став­ля­ют ин­те­рес суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС мор­ских во­до­рос­лей.

Ди­аг­нос­ти­чес­ки­ми кри­те­ри­я­ми оцен­ки ге­мос­та­за яв­ля­ют­ся сле­ду­ю­щие ко­а­гу­ля­ци­он­ные ла­бо­ра­тор­ные по­ка­за­те­ли: как ба­зо­вые те­с­ты, вклю­ча­ю­щие ПТ с меж­ду­на­род­ным нор­ма­ли­зо­ван­ным от­но­ше­ни­ем (МНО), АЧ­ТВ, ТТ, уро­вень фиб­ри­но­ге­на, ко­ли­чест­во тром­бо­ци­тов, так и рас­ши­рен­ные па­ра­мет­ры—НА уров­не III и D-ди­ме­ров. Так, мар­ке­ра­ми COVID-19-ас­со­ци­и­ро­ван­ной ко­а­гу­ло­па­тии (САС) яв­ля­ют­ся про­лон­га­ция АЧ­ТТ и ПТ, ги­по­фиб­ри­но­ге­не­мия или ги­пер­фиб­ри­но­ге­не­мия, тром­бо­ци­то­пе­ния, сни­же­ние или по­вы­ше­ние уров­ня АТ III, про­грес­си­ру­ю­щее сни­же­ние уров­ня фиб­ри­но­ге­на и по­вы­ше­ние кон­цент­ра­ции Д-ди­ме­ра. Уве­ли­че­ние уров­ня D-ди­ме­ра кор­ре­ли­ру­ет с бо­лее вы­со­кой смерт­ностью, а быст­ро на­рас­та­ю­щая ги­по­фиб­ри­но­ге­не­мия пред­ве­ща­ет раз­ви­тие ДВС-син­дро­ма [3,72,114,115]. В це­лом, та­кие па­ра­мет­ры, как D-ди­мер, PT, ко­ли­чест­во тром­бо­ци­тов и фиб­ри­но­ген, яв­ля­ют­ся важ­ны­ми пре­дик­то­ра­ми кри­ти­чес­ких со­сто­я­ний и име­ют осо­бое про­гнос­ти­чес­кое зна­че­ние у па­ци­ен­тов с COVID-19.

Как сле­ду­ет из на­ше­го об­зо­ра, ос­нов­ная те­ра­пев­ти­чес­кая роль суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС мор­ских во­до­рос­лей, как и ге­па­ри­на, за­клю­ча­ет­ся в ин­ги­би­ро­ва­нии об­ра­зо­ва­ния тром­бов. Бла­го­да­ря ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной, ан­ти­тром­бо­ти­чес­кой и фиб­ри­но­ли­ти­чес­кой ак­тив­нос­ти ПС мож­но ис­поль­зо­вать как для про­фи­лак­ти­ки тром­бо­зов, так и для тром­бо­ли­зи­са. Ме­ха­низ­мы ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной и ан­ти­тром­бо­ти­чес­кой ак­тив­нос­ти суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС мор­ских во­до­рос­лей вклю­ча­ют воз­дейст­вие как на фак­то­ры внеш­не­го, так и внут­рен­не­го пу­тей ко­а­гу­ля­ции, а так­же за­клю­чи­тель­ную ста­дию ко­а­гу­ля­ции—пре­вра­ще­ние фиб­ри­но­ге­на в фиб­рин под вли­я­ни­ем тром­би­на. Ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная ак­тив­ность ПС мо­жет быть свя­за­на с АТ III плаз­мы, а ан­ти­тром­бо­ти­чес­кая ак­тив­ность—с по­вы­ше­ни­ем уров­ня t-PA и кон­ку­рент­ным свя­зы­ва­ни­ем с ком­плек­сом t-PA-PAI-1. В свя­зи с этим суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС мор­ских во­до­рос­лей мо­гут спо­собст­во­вать нор­ма­ли­за­ции ла­бо­ра­тор­ных по­ка­за­те­лей свер­ты­ва­е­мос­ти кро­ви (АЧ­ТВ, ПТ, АТ III, D-ди­мер и уро­вень фиб­ри­но­ге­на), то есть кор­рек­ции на­ру­ше­ний ге­мос­та­за у па­ци­ен­тов с COVID-19.

При­ме­не­ние суль­фа­ти­ро­ван­ных мор­ских во­до­рос­лей PSs, а так­же пре­па­ра­тов ге­па­ри­на для про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния тром­бо­зов яв­ля­ет­ся пер­спек­тив­ным как на эта­пе гос­пи­та­ли­за­ции па­ци­ен­тов, так и пос­ле вы­пис­ки из ста­ци­о­на­ра. PSs так­же мо­жет быть ре­ко­мен­до­ван для ис­поль­зо­ва­ния в ам­бу­ла­тор­ных усло­ви­ях в те­че­ние дли­тель­но­го вре­ме­ни.

По­ми­мо то­го, что ПС яв­ля­ют­ся силь­ны­ми ан­ти­ко­а­гу­лян­та­ми, ан­ти­тром­бо­ти­чес­ки­ми и фиб­ри­но­ли­ти­чес­ки­ми средст­ва­ми, они так­же спо­соб­ны про­яв­лять дру­гие эф­фек­ты, по­лез­ные при ле­че­нии ви­рус­ных ин­фек­ций, учи­ты­вая из­вест­ные дан­ные об их про­ти­во­ви­рус­ной ак­тив­нос­ти [116,117,118,119], про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной ак­тив­нос­ти и спо­соб­нос­ти сни­жать про­дук­цию про­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов и дру­гих по­лез­ных эф­фек­тах [17,56,120,121,122,123,124Такой ши­ро­кий спек­тр био­ло­ги­чес­кой ак­тив­нос­ти обу­с­лов­лен хи­ми­чес­кой при­ро­дой ПС. Как из­вест­но, суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС мор­ских во­до­рос­лей, как и ге­па­ри­ны, яв­ля­ют­ся ми­ме­ти­ка­ми гли­ко­за­ми­ног­ли­ка­нов (ГАГ). У мле­ко­пи­та­ю­щих ГА­Ги в со­ста­ве про­теог­ли­ка­нов яв­ля­ют­ся со­став­ля­ю­щи­ми со­еди­ни­тель­ной тка­ни. По­ли­а­ни­он­ная при­ро­да и спо­соб­ность вза­и­мо­дейст­во­вать с бел­ка­ми с раз­лич­ным сродст­вом яв­ля­ют­ся свойст­ва­ми ГАГ, опре­де­ля­ю­щи­ми их био­ло­ги­чес­кую функ­цию и роль в ка­чест­ве по­тен­ци­аль­ных аген­тов в раз­лич­ных об­лас­тях при­ме­не­ния. Так, ГАГ, та­кие как ге­па­рин или суль­фа­ти­ро­ван­ные по­ли­са­ха­ри­ды мор­ских во­до­рос­лей, спо­соб­ны вза­и­мо­дейст­во­вать с фак­то­ра­ми ко­а­гу­ля­ци­он­но­го кас­ка­да при про­цес­сах свер­ты­ва­ния-ин­ги­би­ро­ва­ния [125]. ГАГи так­же ис­поль­зу­ют­ся мно­го­чис­лен­ны­ми мик­ро­ор­га­низ­ма­ми для кле­точ­но­го при­креп­ле­ния, ад­ге­зии, втор­же­ния и укло­не­ния от им­мун­ной сис­те­мы хо­зя­и­на. Что ка­са­ет­ся SARS-CoV и дру­гих ко­ро­на­ви­ру­сов, то они мо­гут свя­зы­вать­ся с клет­ка­ми-хо­зя­е­ва­ми, цеп­ля­ясь за них че­рез ГАГ[125]. В свя­зи с этим мно­го­чис­лен­ные ра­бо­ты по­свя­ще­ны ан­ти­ко­ро­на­ви­рус­ной спо­соб­нос­ти ПС [126,127,128].

Статья была написана 8-мью авторами из следующих организаций:

1. Институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. П. Сомова Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 690087 Владивосток, Россия

2. Школа биомедицины, Дальневосточный федеральный университет (ДВФУ), 690091 Владивосток, Россия

3. Медицинская ассоциация Дальневосточного отделения Российской академии наук, 690022 Владивосток, Россия

4. Федеральный научный центр биоразнообразия суши Восточной Азии, Дальневосточное отделение Российской академии наук, 690091 Владивосток, Россия

5. Национальный научный центр морской биологии Дальневосточного отделения Российской академии наук, 690091 Владивосток, Россия

Источники

  1. Белен-Апак, Ф. Б.; Сарыалиоглу, Ф. Внутрисосудистое свертывание крови в легких при COVID-19: возможный патогенез и рекомендации по антикоагулянтной/тромболитической терапии. Дж. Тромб. Тромболизис 2020, 50, 278-280. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Иба, Т.; Леви, Дж. Х.; Леви, М.; Коннорс, Дж. М.; Тачил, Дж.Коагулопатия коронавирусной болезни. Крит. Медицинская помощь. 2020, 48, 1358-1364. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Тан, Н.; Ли, Д.; Ван, Х.; Сун, З. Аномальные параметры свертывания крови связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией. Дж. Тромб. Хемост. 2020, 18, 844-847. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Беркман, С. А.; Тапсон, В. Ф. COVID-19 и его последствия для тромбоза и антикоагуляции. Семин Перевел Дыхание. Медицинская помощь. 2021, 42, 316-326. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Klok, F. A.; Kruip, M.; van der Meer, N. J. M.; Arbous, M. S.; Gommers, D.; Kant, K. M.; Kaptein, H. J.; van Paassen, J.; Stals, M. A. M.; Huisman, M. V.; et al. Частота тромботических осложнений у тяжелобольных пациентов отделения интенсивной терапии с COVID-19. Thromb. Res . 2020, 191, 145-147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Тан, Б. К.; Майнбур, С.; Фриггери, А.; Бертолетти, Л.; Дуплат, М.; Дарго, Ю.; Грейндж, С.; Лоббес, Х.; Прованшер, С.; Лега, Дж.С. Артериальная и венозная тромбоэмболия при COVID-19: Метаанализ на уровне исследования. Грудная клетка 2021, 23. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Tang, N.; Bai, H.; Chen, X.; Gong, J.; Li, D.; Sun, Z. Антикоагулянтное лечение ассоциировано со снижением смертности при тяжелом коронавирусном заболевании у пациентов с коагулопатией. Дж. Тромб. Haemost. 2020, 18, 1094-1099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Thachil, J.; Tang, N.; Gando, S.; Falanga, A.; Cattaneo, M.; Levi, M.; Clark, C.; Iba, T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J. Тромб. Haemost. 2020, 18, 1023-1026. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Коллиас, А.; Кириакулис, К. Г.; Димакакос, Э.; Пулаку, Г.; Стерджиу, Г. С.; Сиригос, К. Риск тромбоэмболии и антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19: новые доказательства и призыв к действию. Бр. Дж.Гематол. 2020, 189, 846–847. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Йонмаркер, С.; Холленберг, Дж.; Дальберг, М.; Штакельберг, О.; Литорелл, Дж.; Эверхов, О. Х.; Ярнберт-Петтерссон, Х.; Седерберг, М.; Грип, Дж.; Шандл, А.; и др. Дозировка тромбопрофилактики и смертность у тяжелобольных пациентов с COVID-19. Крит. Уход 2020, 24, 653. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Kharma, N.; Roehrig, S.; Shible, A. A.; Elshafei, M. S.; Osman, D.; Elsaid, I. M.; Mustafa, S. F.; Aldabi, A.; Smain, O. A. M.; Lance, M. D. Антикоагуляция у критически больных пациентов на искусственной вентиляции легких, страдающих болезнью COVID-19, The ANTI-CO trial: структурированное резюме протокола исследования для рандомизированного контролируемого исследования. Испытания 2020, 21, 769. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Лемос, А. К. Б.; до Эспирито Санто, Д. А.; Сальветти, М. К.; Гилио, Р. Н.; Агра, Л. Б.; Пазин-Фильо, А.; Миранда, К. Х. Терапевтическая и профилактическая антикоагуляция при тяжелой форме COVID-19: Рандомизированное клиническое исследование II фазы (HESACOVID). Тромб. Рез . 2020, 196, 359-366. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Паранджпе, И.; Фустер, В.; Лала, А.; Русак, А. Дж.; Гликсберг, Б. С.; Левин, М. А.; Чарни, А. В.; Нарула, Дж.; Файад, З. А.; Багиелла, Э.; и др. Ассоциация антикоагулянтной дозы лечения внутрибольничной выживаемости среди госпитализированных пациентов с COVID-19. J. Am. Coll. Кардиол. 2020, 76, 122–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Уэллс, М. Л.; Потин, П.; Крейги, Дж. С.; Рейвен, Дж. А.; Мерчант, С. С.; Хелливелл, К. Э.; Смит, А. Г.; Камайр, М. Е.; Броули, С. Х. Водоросли как питательные и функциональные источники пищи: Пересмотр нашего понимания. Дж.Эппл. Фикол. 2017, 29, 949-982. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Спрингер, Г. Ф.; Вюрцель, Х. А.; Макнил, Г. М. Дж.; Даути, М. Ф. Выделение фракций антикоагулянтов из сырого фукоидана. Proc. Soc. Exp. Биол. мед. 1957, 94, 404-409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Хан, Т.; Ланг, С.; Ульбер, Р.; Глушитель, К. Новые процедуры извлечения фукоидана из бурых водорослей. Биохимия процессов. 2012, 47, 1691-1698. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Меньшова Р. В.; Шевченко Н. М.; Имбс Т. И.; Звягинцева Т. Н.; Малуаренко О. С.; Запорошец Т. С.; Беседнова Н. Н.; Ермакова С. П. Фукоиданы из бурой водоросли Fucus evanescens: структура и биологическая активность. Фронт. Мар. Наук. 2016, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Нпо, Д. Х.; Ким, С. К. Сульфатированные полисахариды как биоактивные агенты из морских водорослей. Инт. Дж. Макромол. 2013, 62, 70–75. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Чи, Y.; Ли, Х.; Ван, П.; Ду, С.; Е, Х.; Цзо, С.; Гуань, Х.; Ван, П. Структурная характеристика ульвана, выделенного из Ульвы клатратной при помощи ульванской лиазы. Углеводы. Полим. 2020, 229, 115497. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Тран, Т. Т. В.; Труонг, Х. Б.; Тран, Н.Х. В.; Квач, Т. М. Т.; Нгуен, Т. Н.; Буй, М. Л.; Югучи, Ю.; Тхань, Т. Т. Т. Структура, конформация в водном растворе и антимикробная активность ульвана, извлеченного из зеленых морских водорослей Ульва сетчатая. Нат. Произв. отв . 2018, 32, 2291-2296. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Цивелека, Л. А.; Иоанну, Э.; Русис, В. Ульван, биоактивный морской сульфатированный полисахарид как ключевой компонент гибридных биоматериалов: обзор. Углеводы. Полим. 2019, 218, 355-370. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Ван, С.; Ван, У.; Хоу, Л.; Цинь, Л.; Он, М.; Ли, У.; Мао, У. Сульфатированный глюкуронорамнан из зеленой морской водоросли Монострома нитидум: Характеристики его структуры и противовирусной активности. Карбогидрат. Полим. 2020, 227, 115280. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Yu, Y.; Li, Y.; Du, C.; Mou, H.; Wang, P. Композиционные и структурные характеристики сульфатированного полисахарида из Enteromorpha prolifera. Карбогидрат. Полим. 2017, 165, 221-228. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Шен, Ю. Р.; Куо, М. И. Влияние различных типов каррагинана на реологические и водоудерживающие свойства тофу. LWT 2017, 78, 122-128. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Торрес, М.; Флорес-Фернандес, Н.; Домингес, Х. Комплексное использование красных морских водорослей для производства биологически активных веществ. Мар. Наркотики 2019, 17, 314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Егаппан Р.; Селвапритивирадж В.; Амирталингам С.; Джаякумар Р. Гидрогели на основе каррагинана для доставки лекарственных средств, тканевой инженерии и заживления ран. Углеводы. Полим. 2018, 198, 385-400. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Атукорала, Ю.; Юнг, У. К.; Васантан, Т.; Чон, Ю. Дж. Антикоагулянтный полисахарид из ферментативного гидролизата кавыЭклонии. Углеводы. Полим. 2006, 66, 184-191. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Местечкина, Н. М.; Щербухин, В. Д. Сульфатированные полисахариды и их антикоагулянтная активность: обзор. Прикл. Биохим. Mikrobiol. 2010, 46, 291–298. (На Русском Языке) [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Сильва, Т. М. А.; Алвес, Л. Г.; Кейрос, К. С. С.; Сантос, М. Г. Л.; Маркес, К. Т.; Чаванте, С. Ф.; Роша, Х. А. О.; Лейте, Е. Л. Частичная характеристика и антикоагулянтная активность гетерофукана из бурой морской водоросли Padina gymnospora. Braz. J. Med. Биол. рез . 2005, 38, 523-533. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Ван, Дж.; Чжан, К. Б.; Чжан, З. С.; Сон, Х.; Ли, П. Потенциальная антиоксидантная и антикоагулянтная способность низкомолекулярных фракций фукоидана, извлеченных из ламинариияпонской. Int. J. Biol. Макромол. 2010, 46, 6–12. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Минь Ту, Q. T.; Луонг, Д. В.; Ну, Н. Т.; Тхань Ван, Т. Т.; Ли, Б. М.; Ту Туй, Т. Т. Влияние сульфатирования на структуру и антикоагулянтную активность ульвана, извлеченного из зеленых морских водорослей Ulva reticulata. Вьетнам Дж.Науч. Технол. 2016, 54, 373–379. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Liu, X.; Du, P.; Liu, X.; Cao, S.; Qin, L.; He, M.; He, X.; Mao, W. Антикоагулянтные свойства сульфатированного полисахарида зеленого водоросли рамнанского типа и его низкомолекулярных фрагментов, полученных мягким кислотным разложением. Мар. Наркотики 2018, 16, 445. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Adrien, A.; Bonnet, A.; Dufour, D.; Baudouin, S.; Maugard, T.; Bridiau, N. Антикоагулянтная активность сульфатированного ульвана, выделенного из зеленой макроальги Ulva rigida. Мар. Наркотики 2019, 17, 291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Ли Х.; Мао У.; Чжан Х.; Ци Х.; Чэнь У.; Чэнь У.; Сюй У.; Чжао У.; Хоу У.; Ян У.; и др. Структурная характеристика сульфатированного полисахарида, активного в качестве антикоагулянта, выделенного из зеленой водоросли Monostroma latissimum. Карбогидрат. Полим. 2011, 85, 394-400. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Синица, А.; Чой, Д. Дж.; Пол, Р.; На, Ю. С.; Чапек, П.; Латтова, Э.; Таубнер, Т.; Чой, Дж. У.; Ли, К. У.; Парк, Дж. К.; и др. Структурные особенности и антикоагулянтная активность сульфатированного полисахарида SPS-CF из зеленой водоросли Capsosiphon fulvescens. Мар. Биотехнол. 2015, 17, 718–735. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Юн, С. Дж.; Пьюн, Ю. Р.; Хван, Дж. К.; Моран, П. А. С. Сульфатированный фукан из бурой водоросли ламинарии цихориоидес обладает в основном гепарин-кофактор II-зависимой антикоагулянтной активностью. Карбогид. Резолюция 2007, 342, 2326-2330. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Ян, К.; Чун, Д.; Шин, И. С.; Ли, Х.; Ким, Дж.; Ли, Ю.; Вы, С. Влияние молекулярной массы и условий гидролиза на противоопухолевую активность фукоиданов из спорофилла Undaria pinnatifida. Int. J. Biol. Макромол. 2008, 43, 433–437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Помин, В. Х.; Перейра, М. С.; Валенте, А. П.; Толлефсен, Д. М.; Павао, М. С.; Моурао, П. А. Селективное расщепление и антикоагулянтная активность сульфатированного фукана: стереоспецифическое удаление 2-сульфатного эфира из полисахарида гидролизом мягкой кислоты, получение олигосахаридов и гепарин кофактор II-зависимая антикоагулянтная активность. Гликобиология 2005, 15, 369-381. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Буассон-Видаль, С.; Шобе, Ф.; Шеволот, Л.; Синкин, С.; Тевенио, Дж.; Милле, Дж.; Стернберг, С.; Маллой, Б.; Фишер, А. М. Взаимосвязь между антитромботической активностью фуканов и их структурой. Drug. Dev. Res . 2000, 51, 216-224. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Ларсен, Э.; Шенфельд, А. К.; Альбан, С. Фармакологическая активность по-разному деградированных фракций фукоидана из фукусапузырного. Карбогид. Полим. 2018, 189, 162-168. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Чой, Ю.; Мин, С. К.; Усольцева, Р.; Сильченко, А.; Звягинцева, Т.; Ермакова, С.; Ким, Дж. К. Тромболитические фукоиданы ингибируют комплекс tPA-PAI1, что указывает на активацию активатора плазминогена тканевого типа-механизма фукоидан-опосредованного тромболизиса в модели тромбоза мыши. Тромб. Рез . 2018, 161, 22-25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Мин, С. К.; Хан, С. М.; Чан, Дж. С.; Ким, Дж. К. Стимулирующее действие фукоидана водорослей на высвобождение активатора плазминогена типа эндотелиальной ткани сосудов как механизм тромболизиса, опосредованного фукоиданом. Свертывание крови. Фибринолиз 2016, 27, 594-596. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Сао, С.; Он, Х.; Цинь, Л.; Он, М.; Ян, Ю.; Лю, З.; Мао, В. Антикоагулянтные и антитромботические свойства in vitro и in vivo нового сульфатированного полисахарида из морской зеленой водоросли Monostroma nitidum. Мар. Наркотики 2019, 17, 247. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Жюне, М.; Аид-Лоне, Р.; Ли, Б.; Бергер, А.; Аэртс, Дж.; Олливье, В.; Николетти, А.; Летурнер, Д.; Шовьер, С. Тромболитическая терапия на основе функционализованных фукоиданом полимерных наночастиц, нацеленных на Р-селектин. Биоматериалы 2018, 156, 204-216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Hall, G.; Lang, D.; Qiu, X.; Doctor, V. Влияние нативного фукоидана, сульфатированного фукоидана, гепарина и 6-аминогексановой кислоты на активацию глутамино-плазминогена урокиназой: Роль NaCl. Фибринолиз 2006, 17, 277-281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Цю, Х.; Амарасекара, А. С.; Доктор, В. М. Влияние пересульфации на химические и биологические свойства фукоидана. Карбогидрат. Полим. 2006, 63, 224-228. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Альварес, Г. Ф.; Бихари, Д.; Коллинз, Д. Гепарин-индуцированный тромбоз с нормальным количеством тромбоцитов. Крит. Реанимация по уходу. 2007, 9, 51-53. Доступно в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17352667 (дата обращения 23 апреля 2020 года). [PubMed]
  48. Кастелли Р.; Кассинерио Э.; Каппеллини М. Д.; Порро Ф.; Грациадеи Г.; Фабрис Ф. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: патогенетические, клинические, диагностические и терапевтические аспекты. Кардиоваскулярная. Гематол. Разлад. Целевые показатели по наркотикам 2007, 7, 153-162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Сулерия, Х. А. Р.; Маши, П. П.; Чжао, К. Н.; Аддепалли, Р.; Чен, У.; Осборн, С. А.; Гобе, Г. С. Антикоагулянтные и антитромботические свойства морского ушка черной губы (Haliotis rubra): исследования in Vitro и на животных. Мар. Наркотики 2017, 15, 240. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Людвиг Р. Дж.Терапевтическое применение гепарина помимо антикоагуляции. Карр. Обнаружение наркотиков. Технол. 2009, 6, 281–289. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Мело, Ф. Р.; Перейра, М. С.; Фогуэль, Д.; Моурао, П. А. С. Антитромбин-опосредованная антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов: различные механизмы действия гепарина и сульфатированных галактанов. Дж. Биол. Химия. 2004, 279, 20824-20835. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Кузнецова, Т. А.; Беседнова, Н. Н.; Мамаев, А. Н.; Момот, А. П.; Шевченко, Н. М.; Звягинцева, Т. Н. Антикоагулянтная активность фукоидана из бурых водорослей Fucus evanescens Охотского моря / / Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2003, 136, 471-473. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Лапикова Е. С.; Дрозд Н. Н.; Толстенков А. С.; Макаров В. А.; Звягинцева Т. Н.; Шевченко Н. М.; Бакунина И. Ю.; Беседнова Н. Н.; Кузнецова Т. А. Ингибирование тромбина и фактора Ха фукоиданом Fucus evanescens и его модифицированными аналогами. Bull. Exp. Биол. Мед. 2008, 146, 328-333. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Юнг, У. К.; Атукорала, Ю.; Ли, Ю. Дж.; Ча, С. Х.; Ли, К. Х.; Вазантан, Т.; Чой, К. С.; Ю, С. Х.; Ким, С. К.; Чон, Ю. Дж. Сульфатированный полисахарид, очищенный из кавы Эклонии, ускоряет ингибирование протеиназы плазмы, опосредованное антитромбином III. J. Appl. Фикол. 2007, 19, 425-430. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Беккер, К. Ф.; Гимарайнш, Дж. А.; Моурао, П. А. С.; Верли, Х. Конформация сульфатированного галактана и сульфатированного фукана в водных растворах: последствия для их антикоагулянтной активности. Дж.Мол. График. Модель. 2007, 26, 391-399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Ван, Ю.; Син, М.; Цао, Q.; Цзи, А.; Лян, Х.; Сон, С. Биологическая активность Фукоидана и факторы, опосредующие его терапевтические эффекты: Обзор недавних исследований. Мар. Наркотики 2019, 17, 183. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Ли, Н.; Чжан, К.; Сон, Дж. Токсикологическая оценка фукоидана, выделенного из ламинарии японской, у крыс линии Вистар. Пищевая химия. Токсикол. 2005, 43, 421-426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Прасад, С.; Лилликрап, Д.; Лабелль, А.; Кнаппе, С.; Келлер, Т.; Бернетт, Э.; Пауэлл, С.; Джонсон, К. У. Эффективность и безопасность кандидата на гемостатический препарат нового класса, AV513, у собак с гемофилией А. Кровь 2008, 111, 672-679. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Гидеон, Т. П.; Ренгасами, Р. Токсикологическая оценка фукоидана из кладосифона окамурануса. J. Med. Еда. 2008, 11, 638-642. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Zhao, X.; Guo, F.; Hu, J.; Zhang, L.; Xue, C.; Zhang, Z.; Li, B. Антитромботическая активность перорально вводимого низкомолекулярного фукоидана из Laminaria japonica. Тромб. Рез . 2016, 144, 46-52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  61. Варга, З.; Фламмер, А. Дж.; Штайгер, П.; Хаберекер, М.; Андерматт, Р.; Цинкернагель, А. С.; Мехра, М. Р.; Шупбах, Р. А.; Рушицка, Ф.; Мох, Х. Инфекция эндотелиальных клеток и эндотелиит при COVID-19. Ланцет 2020, 395, 1417-1418. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Бавиши, С.; Мэддокс, Т. М.; Мессерли, Ф. Х. Инфекция коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) и блокаторы ренин-ангиотензиновой системы. ДЖАМА Кардиол. 2020, 5, 745–747. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Коннорс, Дж.М.; Леви, Дж. Х. COVID‑19 и его влияние на тромбоз и антикоагулянты. Кровь 2020, 135, 2033-2040. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Levi, M.; Thachil, J.; Iba, T.; Levy, J. H. Нарушения коагуляции и тромбоз у пациентов с COVID‑19. 2020, 7, E438–E440. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Маронджиу, Ф.; Грандоне, Э.; Барчеллона, Д. Тромбоз легочной артерии в 2019 году-Пневмония nCoV? Дж.Тромб. Хемост. 2020, 18, 1511-1513. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Дхонт, С.; Дером, Э.; ван Бракель, Э.; Депюйдт, П.; Ламбрехт, Б. Н. Патофизиология "счастливой" гипоксемии при COVID-19. Респир.Рез . 2020, 21, 198. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Серебровская, З. О.; Чонг, Е. Ю.; Серебровская, Т. В.; Тумановская, Л. В.; Xi, Л. Гипоксия, HIF-1α и COVID-19: от патогенных факторов до потенциальных терапевтических целей. Акта Фармакол. Грех. 2020, 41, 1539-1546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Зубьета-Каллеха, Г.; Зубьета-ДеУриосте, Н. Пневмолиз и «Тихая гипоксемия» при COVID-19.Индийский Дж. Клин. Биохимия. 2021, 36, 112-116. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Qin, C.; Zhou, L.; Hu, Z.; Zhang, S.; Yang, S.; Tao, Y.; Xie, C.; Ma, K.; Shang, K.; Wang, W.; et al. Дисрегуляция иммунного ответа у пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай. Клин. Заразить. Дис. 2020, 71, 762-768. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Ванинов, Н.В эпицентре цитокиновой бури COVID-19. Нат. Иммунол. 2020, 20, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Лю, Б.; Ли, М.; Чжоу, З.; Гуань, Х.; Сян, Ю. Можем ли мы использовать блокаду интерлейкина-6 (IL-6) при синдроме высвобождения цитокинов, индуцированном коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) (CRS)? Дж. Аутоиммунный. 2020, 111, 102452. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Хан, Х.; Ян, Л.; Лю, Р.; Лю, Ф.; Ву, К. Л.; Ли, Дж.; Лю, Х. Х.; Чжу, С. Л. Заметные изменения в свертываемости крови у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Клин. Хим. лаб. Мед. 2020, 58, 1116-1120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Ли, Q.; Цао, Ю.; Чэнь, Л.; Ву, Д.; Ю, Дж.; Ван, Х.; Он, У.; Чэнь, Л.; Дон, Ф.; Чэнь, У.; и др. Гематологические особенности лиц с COVID-19. Лейкемия 2020, 34, 2163-2172. [Google Scholar] [CrossRef]
  74. Ян, Х.; Ян, К.; Ван, Ю.; Ву, Ю.; Сюй, Дж.; Ю, Ю.; Шан, Ю. Тромбоцитопения и ее связь со смертностью у пациентов с COVID-19. J. Тромб. Хемост. 2020, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Лю, Ю.; Сун, У.; Го, Ю.; Чен, Л.; Чжан, Л.; Чжао, С.; Лонг, Д.; Ю, Л. Связь между параметрами тромбоцитов и смертностью при коронавирусной болезни 2019: Ретроспективное когортное исследование. Тромбоциты 2020, 31, 490-496. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Middeldorp, S.; Coppens, M.; van Haaps, T. F.; Foppen, M.; Vlaar, A. P.; Müller, M. C.; Bouman, C. C.; Beenen, L. F.; Kootte, R. S.; Heijmans, J.; et al. Частота венозных тромбоэмболий у госпитализированных пациентов с COVID‑19. Тромб. Haemost. 2020, 18, 1995-2002. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Джуб, Б.; Виваниткит, В. Геморрагическая проблема Среди пациентов с COVID-19: Клиническое резюме 41 Тайского инфицированного пациента. Клин. Аппл. Тромб. Кроветворение. 2020, 26, 1076029620918308. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Макфадьен, Дж. Д.; Стивенс, Х.; Питер, К. Возникающая угроза (микро) Тромбоз при COVID-19 и его терапевтические последствия. Circ. Res . 2020, 127, 571-587. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  79. Сюй, П.; Чжоу, К.; Сюй, Дж. Механизм тромбоцитопении у пациентов с COVID-19. Ann. Гематол. 2020, 99, 1205–1208. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Чжан, Ю.; Цзэн, Х.; Цзяо, Ю.; Ли, З.; Лю, К.; Йе, Дж.; Ян, М. Механизмы, участвующие в развитии тромбоцитопении у пациентов с COVID-19. Тромб. Рез . 2020, 193, 110-115. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Липпи, Г.; Плебани, М.; Генри, Б. М. Тромбоцитопения связана с тяжелыми инфекциями, вызванными коронавирусной болезнью 2019 года (COVID‑19): метаанализ. Клин. Чим. Акт 2020, 506, 145-148. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Амгалан, А.; Отман, М. Изучение возможных механизмов тромбоцитопении, индуцированной COVID-19: Вопросы без ответов. Дж. Тромб. Хемост. 2020, 18, 1514-1516. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Спадарелла, Г.; Ди Минно, А.; Донати, М. Б.; Мормиле, М.; Вентре, И.; Ди Минно, Г. От нефракционированного гепарина до пентасахарида: Парадигма строгой науки, растущая в понимании генерации тромбина in vivo. Кровь Rev . 2020, 39, 10061. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Хирш, Дж.; Рашке, Р. Гепарин и низкомолекулярный гепарин: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии. Грудь 2004, 126, 188-203С. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Резаи, А. Р. Протромбин защищает фактор Ха в комплексе протромбиназы от ингибирования комплексом гепарин-антитромбин. Кровь 2001, 97, 2308-2313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Бьянчини П.; Ливерани Л.; Спелта Ф.; Маскеллани Г.; Парма Б. Изменчивость гепаринов и гетерогенность низкомолекулярных гепаринов. Семин Тромб Гемост. 2007, 33, 496-502. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Наварезе, Э. П.; Де Лука, Г.; Кастриота, Ф.; Козинский, М.; Гурбель, П. А.; Гибсон, К. М.; Андреотти, Ф.; Буффон, А.; Силлер-Матула, Дж. М.; Сукиенник, А.; и др. Низкомолекулярные гепарины против нефракционированного гепарина в условиях чрескожного коронарного вмешательства при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: метаанализ. Дж. Тромб. Хемост. 2011, 9, 1902-1915. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Падилья, А.; Грей, Э.; Пеппер, Д. С.; Барроуклифф, Т. У. Ингибирование образования тромбина гепарином и гепаринами с низкой молекулярной массой (LMW) в отсутствие и присутствии фактора тромбоцитов 4 (PF4). БР. В J. Haematol. 1992, 82, 406–413. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  89. Цянь, Ю.; Се, Х.; Тянь, Р.; Ю, К.; Ван, Р. Эффективность низкомолекулярного гепарина у пациентов с острым обострением хронической обструктивной болезни легких, получающих вентиляционную поддержку. ХОБЛ 2014, 11, 171-176. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Коэн, А. Т.; Дэвидсон, Б. Л.; Галлус, А. С.; Лассен, М. Р.; Принс, М. Х.; Томковский, У.; Терпи, А. Г.; Эгбертс, Дж. Ф.; Линсинг, А. В.; Исследователи АРТЕМИДЫ. Эффективность и безопасность фондапаринукса для профилактики венозной тромбоэмболии у пожилых пациентов с острыми заболеваниями: Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMJ 2006, 332, 325-329. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Аль-Ани, Ф.; Чехаде, С.; Лазо-Лангнер, А. Риск тромбоза, связанный с инфекцией COVID-19. Обзорный обзор. Тромб. Рез . 2020, 192, 152-160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Теста, С.; Прандони, П.; Паолетти, О.; Морандини, Р.; Тала, М.; Делланоче, С.; Джорджи-Пьерфранцески, М.; Бетти, М.; Данц, Г. Б.; Пан, А.; и др. Поразительное повышение уровня прямых пероральных антикоагулянтов в плазме крови у пациентов с тяжелым респираторным синдромом COVID-19, получавших противовирусные препараты: Опыт Кремоны. Дж. Тромб. Хемост. 2020, 18, 1320-1323. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Ливерпульский университет. Лекарственные взаимодействия COVID-19. Доступно в Интернете: https://www.covid19-druginteractions.org/prescribing-resources (дата обращения 23 апреля 2020 года).
  94. Мариетта, М.; Агено, У.; Артони, А.; Де Кандия, Э.; Греселе, П.; Маркетти, М.; Маркуччи, Р.; Триподи, А. КОВИД-19 и гемостаз: Документ с изложением позиции итальянского общества по тромбозу и гемостазу (SISET). Переливание крови. 2020, 18, 167–169. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Янг, Э. Противовоспалительные эффекты гепарина и родственных соединений. Тромб. Рез . 2008, 122, 743-752. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Тхачил, Дж. Универсальный гепарин в COVID-19. Дж. Тромб. Хемост. 2020, 18, 1020-1022. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Тичелаар, Ю. И.; Клуин-Нелеманс, Х. Дж.; Мейер, К. Инфекции и воспалительные заболевания как факторы риска венозного тромбоза. Систематический обзор. Тромб. Хемост. 2012, 107, 827-837. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Потеруха, Т. Дж.; Либби, П.; Голдхабер, С. З. Больше, чем антикоагулянт: Оказывают ли гепарины прямое противовоспалительное действие? Тромб. Хемост. 2017, 117, 437-444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  99. Аталлах, Б.; Маллах, С. И.; АлЬмахмид, У. Антикоагуляция при COVID-19. Eur. Сердце J. Cardiovasc. Фармакотерапия. 2020, 6, 260-261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Митчелл, У. Б. Тромбообразование при остром повреждении легких COVID-19. Педиатр. Респир. Ред . 2020, 35, 20-24. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Майкрофт-Уэст, К.; Су, Д.; Элли, С.; Гаймонд, С.; Миллер, Г.; Тернбулл, Дж.; Йейтс, Э.; Геррини, М.; Ферниг, Д.; Лима, М.; и др. Домен связывания рецептора S1 поверхностного белка (Spike) коронавируса 2019 года (SARS-CoV-2) претерпевает конформационные изменения при связывании гепарина. bioRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Томас, У.; Варли, Дж.; Джонстон, А.; Симингтон, Э.; Робинсон, М.; Ширес, К.; Лавинио, А.; Бессер, М. Тромботические осложнения у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии с COVID-19 в учебную больницу в Соединенном Королевстве. Тромб. Рез . 2020, 191, 76-77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Helms, J.; Tacquard, C.; Severac, F.; Leonard-Lorant, I.; Ohana, M.; Delabranche, X.; Merdji, H.; Clere-Jehl, R.; Schenck, M.; Fagot Gandet, F.; et al. Высокий риск тромбоза у пациентов с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2: многоцентровое проспективное когортное исследование. Интенсивная терапия Мед. 2020, 46, 1089-1098. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Уайт, Д.; Макдональд, С.; Булл, Т.; Хейман, М.; де Монтеверде-Робб, Р.; Сапсфорд, Д.; Лавинио, А.; Варли, Дж.; Джонстон, А.; Бессер, М.; и др. Резистентность к гепарину у пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии. Дж. Тромб. Тромболизис 2020, 50, 287-291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Буланов А. Ю.; Ройтман Е. В. Новая коронавирусная инфекция, проблемы гемостаза и дозирования гепарина: Важно сказать сейчас. Тромбоз Гемостаз и Реология 2020, 2, 11-18. (На русском языке) [Google Scholar] [Перекрестнаяссылка]
  106. Кукер, А.; Ценг, Э. К.; Ньюлаат, Р.; Ангчайсуксири, П.; Блэр, С.; Дейн, К.; Давила, Дж.; Десанчо, М. Т.; Дугид, Д.; Гриффин, Д. О.; и др. Руководство Американского общества гематологии 2021 года по применению антикоагулянтов для тромбопрофилактики у пациентов с COVID-19. Рекомендации по крови 2021, 5, 872-888. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Фокс С. Е.; Акматбеков А.; Харберт Дж.Л.; Ли Г.; Куинси Браун Дж.; Вандер Хайде Р. С. Легочная и сердечная патология при Covid-19: Первая серия вскрытий из Нового Орлеана. Дыхание Ланцета. Мед. 2020, 8, 681-686. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Коу, С. С.; Хасан, С. С. Применение антитромбоцитарных средств для артериальной тромбопрофилактики при COVID-19. Rev.Esp. Кардиол. 2021, 74, 114–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Рануччи, М.; Баллотта, А.; Ди Дедда, У.; Байшникова, Е.; Деи Поли, М.; Реста, М.; Фалько, М.; Альбано, Г.; Мениканти, Л. Прокоагулянтная картина пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом COVID-19. Дж. Тромб. Хемост. 2020, 18, 1747-1751. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Лю, Х.; Ли, З.; Лю, С.; Сунь, Дж.; Чэнь, З.; Цзян, М.; Чжан, Q.; Вэй, Ю.; Ван, Х.; Хуан, Ю. Ю.; и др. Потенциальные терапевтические эффекты дипиридамола у тяжелобольных пациентов с COVID-19. Acta Pharm. Син. Б 2020, 10, 1205-1215. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Panka, B. A.; de Grooth, H. J.; Spoelstra-de Man, A. M.; Looney, M. R.; Tuinman, P. R. Профилактика или лечение ОРДС аспирином: обзор доклинических моделей и метаанализ клинических исследований. Шок 2017, 47, 13-21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Reilly, J. P.; Christie, J. D. Связь генетики с патогенезом ОРДС: роль тромбоцитов. Сундук 2015, 147, 585-586. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Бикдели, Б.; Мадхаван, М. В.; Гупта, А.; Хименес, Д.; Бертон, Дж. Р.; Дер Нигогосян, К.; Чуйч, Т.; Нури, С. Н.; Дрейфус, И.; Дриггин, Э.; и др. Глобальная совместная группа по тромбозу COVID-19. Фармакологические агенты, нацеленные на тромбообразование при COVID-19: Обзор и последствия для будущих исследований. Тромб. Хемост. 2020, 120, 1004-1024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. Гао, Ю. А.; Ли, т.; Хан, М. А.; ли, Х.; Ву, Д.; Сюй, Ю. А.; Чжу, Ю. В.; Лю, Ю. А.; Ван, Х.; ван, л. диагностическая ценность клинико-лабораторных данных определений у пациентов с тяжелой COVID-19. Я. Мед. Вирол. 2020, 92, 791-796. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Вул, Г. Д.; Миллер, Дж. Л. Обзорная статья. Влияние заболевания COVID-19 на тромбоциты и свертываемость крови. Патобиология 2021, 88, 15-27. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. Ахмади, А.; Могадамтуси, С. З.; Абубакар, С.; Занди, К. Противовирусный потенциал полисахаридов водорослей, выделенных из морских источников: Обзор. БиоМед. Рез. Инт. 2015, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Дамонте, Э. Б.; Матулевич, М. С.; Сересо, А. С. Сульфатированные полисахариды морских водорослей в качестве противовирусных агентов. Curr. Med. Химия. 2004, 11, 2399-2419. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Ван, У.; Ван, С. Х.; Гуань, Х. С. Противовирусная активность и механизмы морских полисахаридов: обзор. Мар. Наркотики 2012, 10, 2795-2816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  119. Запорожец Т. С.; Беседнова Н.Н. Биологически активные соединения морских организмов в стратегиях борьбы с коронавирусами. Обзор. ЦЕЛИ Микробиол. 2020, 6, 470–494. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  120. Апостолова, Е.; Лукова, П.; Балджиева, А.; Кацаров, П.; Николова, М.; Илиев, И.; Пейчев, Л.; Трика, Б.; Оанча, Ф.; Делаттр, С.; и др. Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие фукоидана: Обзор. Полимеры 2020, 12, 2338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  121. Чунг, Р. К. Ф.; Нг, Т. Б.; Вонг, Дж. Х.; Чен, Ю.; Чан, У. Ю. Морские натуральные продукты с воспалительной активностью. Аппл. Микробиол. Биотехнол. 2016, 100, 1645–1666. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Цуй, М.; Ву, Дж.; Ван, С.; Шу, Х.; Чжан, М.; Лю, К.; Лю, К. Характеристика и противовоспалительные эффекты сульфатированного полисахарида из красной морской водоросли Gelidium pacificum Окамура. Int. J. Biol. Макромол. 2019, 129, 377–385. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Маджее, С. Б.; Авлани, Д.; Бисвас, Г. Р. Фармакологические, фармацевтические, косметические и диагностические применения сульфатированных полисахаридов из морских водорослей и бактерий. Afr. J. Pharm. Фармакол. 2017, 11, 68–77. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Гиривоно, П. Е.; Искандриати, Д.; Тан, С. П.; Андарвулан, Н.Морские водоросли Саргасса как источник противовоспалительных веществ и потенциальное понимание тропических видов: обзор. Мар. Наркотики 2019, 17, 590. [Google Scholar] [CrossRef]
  125. Ким, С. Ю.; Джин, У.; Суд, А.; Монтгомери, Д. У.; Грант, О. К.; Фустер, М. М.; Фу, Л.; Дордик, Дж. С.; Вудс, Р. Дж.; Чжан, Ф.; и др. Характеристика гепарина и связанного с тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2) спайковых взаимодействий, связывающих гликопротеины. Противовирусная Рез . 2020, 181, 104873. [Google Scholar] [CrossRef]
  126. Квон, П. С.; О, Х.; Квон, С. Дж.; Джин, У.; Чжан, Ф.; Фрейзер, К.; Хонг, Дж. Дж.; Линхардт, Р. Дж.; Дордик, Дж. С. Сульфатированные полисахариды эффективно ингибируют SARS-CoV-2 in vitro. Сотовый Дисковод. 2020, 6, 50. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. Ханс, Н.; Малик, А.; Наик, С. Противовирусная активность сульфатированных полисахаридов морских водорослей и ее применение в борьбе с COVID-19: Мини-обзор. Биорес. Технол. Респ . 2021, 13, 100623. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Пагарете, А.; Рамос, А. С.; Пунтерволл, П.; Аллен, М. Дж.; Вердельо, В. Противовирусный потенциал метаболитов водорослей—Всесторонний обзор. Мар. Наркотики 2021, 19, 94. [Google Scholar] [Перекрестнаяссылка] [PubMed]

Сульфатированные полисахариды морских водорослей в качестве альтернативы гепарину

Антикоагулянтная, Антитромботическая и Фибринолитическая активность сульфатированных полисахаридов морских водорослей.

По­ли­са­ха­ри­ды (ПС) яв­ля­ют­ся ос­нов­ны­ми струк­тур­ны­ми ком­по­нен­та­ми бу­рых, крас­ных и зе­ле­ных мор­ских во­до­рос­лей, со­дер­жа­ние ко­то­рых мо­жет до­сти­гать 76% от су­хой мас­сы [14]. Суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС мор­ских во­до­рос­лей об­ла­да­ют ши­ро­ким спек­тром био­ло­ги­чес­кой ак­тив­нос­ти, в том чис­ле им­му­но­ре­гу­ля­тор­ной, про­ти­во­опу­хо­ле­вой, про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной, про­ти­во­ви­рус­ной и ан­ти­бак­те­ри­аль­ной, ан­ти­ок­си­дант­ной, ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной и др. Эта пре­вос­ход­ная био­ло­ги­чес­кая ак­тив­ность объ­яс­ня­ет­ся их уни­каль­ной био­ло­ги­чес­кой струк­ту­рой. Ан­ти­ко­а­гу­лянт­ные свойст­ва суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС мор­ских во­до­рос­лей ши­ро­ко опи­са­ны в на­уч­ной ли­те­ра­ту­ре. Springer et al. [15] пер­вы­ми об­на­ру­жи­ли ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность в суль­фа­ти­ро­ван­ном ПС (фу­ко­и­да­не) из бу­рой во­до­рос­ли Fucus vesiculosus. Даль­ней­шие мно­го­чис­лен­ные ис­сле­до­ва­ния под­твер­ди­ли, что суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС мор­ских во­до­рос­лей яв­ля­ют­ся силь­ны­ми ан­ти­ко­а­гу­лян­та­ми и мо­гут быть аль­тер­на­тив­ны­ми ис­точ­ни­ка­ми но­вых ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных со­еди­не­ний. Изу­че­ние ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­нос­ти суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС мор­ских во­до­рос­лей и ее ме­ха­низ­мов про­во­дит­ся в ос­нов­ном в свя­зи со струк­тур­ны­ми осо­бен­нос­тя­ми этих со­еди­не­ний. Так, суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС бу­рых во­до­рос­лей (фу­ко­и­да­ны) пред­став­ля­ют со­бой се­мейст­во фу­ко­зо­со­дер­жа­щих го­мо-и ге­те­ро­по­ли­са­ха­ри­дов из по­ли­са­ха­ри­дов с вы­со­ким со­дер­жа­ни­ем уро­но­вых кис­лот и низ­ким со­дер­жа­ни­ем фу­ко­зы и суль­фа­тов для прак­ти­чес­ки чи­с­тых α - L-фу­ка­нов с ос­нов­ным ком­по­нен­том по­ли­са­ха­ри­да-фу­ко­зой. Кро­ме фу­ко­зы, эти по­ли­са­ха­ри­ды мо­гут со­дер­жать не­зна­чи­тель­ное ко­ли­чест­во дру­гих мо­но­са­ха­ри­дов (га­лак­то­за, ман­но­за, кси­ло­за, глю­ко­за), а так­же суль­фа­ты, уро­но­вые кис­ло­ты, аце­тиль­ные груп­пы и бел­ки [16,17,18]  (рис. 1).

img

Рис. 1. Струк­тур­ные фраг­мен­ты фу­ко­и­да­нов. Боль­шинст­во из­вест­ных фу­ко­и­да­нов при­над­ле­жат трех струк­тур­ных ти­пов: Пер­вый тип со­дер­жит (1→3)-свя­зан­ный л-fucopyranose остат­ков в глав­ной це­пи; вто­рой тип-пе­ре­мен­ный (1→3)- и (1→4)-свя­зан­ных остат­ков L-fucopyranose; тре­тий тип фу­ко­и­дан (galactofucans) со­дер­жит остат­ков фу­ко­зы и га­лак­то­зы, а иног­да эти мо­но­са­ха­ри­ды пред­став­ле­ны в струк­ту­ры фу­ко­и­да­нов в со­пос­та­ви­мых объ­емах. В до­пол­не­ние к фу­ко­зе, фу­ко­и­да­ны час­то со­дер­жат не­боль­шое ко­ли­чест­во дру­гих мо­но­са­ха­ри­дов.


Ос­но­вой хи­ми­чес­ко­го стро­е­ния зе­ле­ных во­до­рос­лей суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС (ulvans) со­сто­ит из глю­ку­ро­но­вой кис­ло­ты и ди­са­ха­рид пов­то­ря­ю­щих­ся еди­ниц (кси­ло­за и рам­но­за): α - и β-(1→4)-свя­зан­ных остат­ков са­ха­ра (та­кие, как α-1,4 - и α-1,2,4-свя­зан­ные л-рам­но­за), β-1,4 - и смер­тель­но свя­зан D-глю­ку­ро­но­вой кис­ло­ты и β-1,4-свя­зан­ной D-кси­ло­зы [19,20,21,22,23] (Рис. 2).

Рис. 2. Струк­ту­ры ос­нов­ных пов­то­ря­ю­щих­ся ди­са­ха­ри­дов, со­став­ля­ю­щих ульва­ны. Ос­но­вой хи­ми­чес­кой струк­ту­ры ulvans со­сто­ит из глю­ку­ро­но­вой кис­ло­ты и ди­са­ха­рид пов­то­ря­ю­щих­ся еди­ниц (кси­ло­за и рам­но­за): α - и β-(1→4)-свя­зан­ных остат­ков са­ха­ра (та­кие, как α-1,4 - и α-1,2,4-свя­зан­ные л-рам­но­за), β-1,4 - и смер­тель­но свя­зан D-глю­ку­ро­но­вой кис­ло­ты и β-1,4-свя­зан­ной D-кси­ло­зы.


Кар­ра­ги­на­ны-это суль­фа­ти­ро­ван­ные ли­ней­ные ПС крас­ных во­до­рос­лей, хи­ми­чес­кая струк­ту­ра ко­то­рых ос­но­ва­на на пов­то­ря­ю­щей­ся ди­са­ха­рид­ной еди­ни­це, со­сто­я­щей из остат­ков D-га­лак­то­зы, со­еди­нен­ных че­ре­ду­ю­щи­ми­ся β - 1→4-и -1→3-гли­ко­зид­ны­ми свя­зя­ми. Та­ким об­ра­зом, суль­фи­ро­ван­ных ПСС крас­ных во­до­рос­лей клас­са Rhodophyceae со­сто­ят из пов­то­ря­ю­щих­ся ди­ме­ров α-1,4 - D-га­лак­то­зы, ко­то­рые со­еди­не­ны меж­ду со­бой че­ре­ду­ю­щих­ся α-1→3 - и β-1→4-гли­ко­зид­ные свя­зи и за­ме­не­ны од­ним (κ-кар­ра­ги­нан), два (ι-кар­ра­ги­нан), или три (λ-кар­ра­ги­нан) суль­фа­та эфи­ра групп в каж­дой пов­то­ря­ю­щей­ся струк­тур­ной еди­ни­цей [24,25,26] (Рис. 3).

Рис. 3. Струк­тур­ные фраг­мен­ты кар­ра­ги­на­нов. Кар­ра­ги­на­ны-это суль­фа­ти­ро­ван­ные ли­ней­ные ПС, хи­ми­чес­кая струк­ту­ра ко­то­рых ос­но­ва­на на пов­то­ря­ю­щей­ся ди­са­ха­рид­ной еди­ни­це, со­сто­я­щей из остат­ков D-га­лак­то­зы, со­еди­нен­ных че­ре­ду­ю­щи­ми­ся β - 1→4-и -1→3-гли­ко­зид­ны­ми свя­зя­ми. Суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС крас­ных во­до­рос­лей клас­са Rhodophyceae со­сто­ят из пов­то­ря­ю­щих­ся ди­ме­ров α-1,4- Д-га­лак­то­зы, ко­то­рые со­еди­не­ны меж­ду со­бой че­ре­ду­ю­щих­ся α-1→3 - и β-1→4-гли­ко­зид­ные свя­зи и за­ме­не­ны од­ним (κ-кар­ра­ги­нан), два (ι-кар­ра­ги­нан), или три (λ-кар­ра­ги­нан) суль­фа­та эфи­ра групп в каж­дой пов­то­ря­ю­щей­ся еди­ни­цы.


Вза­и­мос­вязь меж­ду ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­ностью ПС и их хи­ми­чес­кой струк­ту­рой слож­на. Зна­чи­тель­ное вли­я­ние на ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность ока­зы­ва­ет ряд фак­то­ров, та­ких как мо­ле­ку­ляр­ная мас­са (МW), мо­но­са­ха­рид­ный со­став и со­дер­жа­ние суль­фа­тов, а так­же ха­рак­тер свя­зей в по­ли­са­ха­рид­ной це­пи. В то же вре­мя, по мне­нию мно­гих ис­сле­до­ва­те­лей, сте­пень ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го дейст­вия суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС тес­но кор­ре­ли­ру­ет с их струк­ту­рой и функ­ци­ей и зна­чи­тель­но варь­и­ру­ет от сла­бо вы­ра­жен­но­го или от­сут­ст­ву­ю­ще­го до вы­со­ко­го.

Преж­де все­го, со­дер­жа­ние суль­фа­тов ока­зы­ва­ет наибо­лее су­щест­вен­ное вли­я­ние на ан­ти­ко­а­гу­лянт­ный по­тен­ци­ал этих ПС. Ряд ав­то­ров под­твер­ди­ли эту связь в хо­ро­шо изу­чен­ных фу­ко­и­да­нах бу­рых во­до­рос­лей с раз­лич­ным со­дер­жа­ни­ем суль­фа­тов и по­ка­за­ли, что де­суль­фа­ти­ро­ван­ные фрак­ции фу­ко­и­да­нов не­ак­тив­ны в ко­а­гу­ло­ло­ги­чес­ких тес­тах [27,28,29,30] Результаты, по­лу­чен­ные эти­ми ав­то­ра­ми, так­же сви­де­тельст­ву­ют о том, что фрак­ции ПС из раз­лич­ных ви­дов и ви­дов бу­рых во­до­рос­лей, обо­га­щен­ные суль­фа­та­ми, но бед­ные уро­но­вы­ми кис­ло­та­ми, про­яв­ля­ют от­но­си­тель­но вы­со­кую ак­тив­ность, в то вре­мя как фрак­ции с об­рат­ным со­от­но­ше­ни­ем этих струк­тур­ных ком­по­нен­тов об­ла­да­ют бо­лее сла­бой ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­ностью. Что ка­са­ет­ся ПС из раз­лич­ных ви­дов зе­ле­ных во­до­рос­лей, то так­же бы­ло по­ка­за­но, что вы­со­ко­мо­ле­ку­ляр­ные суль­фа­ти­ро­ван­ные га­лак­та­ны с вы­со­ким со­дер­жа­ни­ем суль­фа­тов об­ла­да­ют бо­лее вы­со­кой ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­ностью, чем низ­ко­мо­ле­ку­ляр­ные ПС с низ­ким со­дер­жа­ни­ем суль­фа­тов [31,32,33].

Так, ав­то­ры од­ной из не­дав­них ра­бот со­об­щил о том, что ПС, по­лу­чен­ных до­пол­ни­тель­ное суль­фа­ти­ро­ва­ние фрак­ции от Ulva regida, на­зы­ва­ет­ся ULVAN-02 (В то вре­мя как со­дер­жа­ние суль­фа­тов уве­ли­чи­лось на 20% по срав­не­нию с ULVAN-01 фрак­ции, со­дер­жа­щей 11% суль­фа­тов) по­ка­зал зна­чи­тель­ное уве­ли­че­ние ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­нос­ти не­за­ви­си­мо от свер­ты­ва­ния пу­ти [33]. Эта ак­тив­ность бы­ла со­пос­та­ви­ма с ак­тив­ностью ге­па­ри­на и бы­ла вы­ше, чем у ком­мер­чес­ко­го ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го пре­па­ра­та Ло­ве­нокс®. (Sanofi-Aventis, Rock Hill, SC, США). По мне­нию ав­то­ров, наибо­лее ве­ро­ят­ной ги­по­те­зой, объ­яс­ня­ю­щей ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность фрак­ции ULVAN-02, яв­ля­ет­ся то, что гео­мет­ри­чес­кое со­от­вет­ст­вие меж­ду ПС и мес­та­ми их свя­зы­ва­ния с фак­то­ра­ми свер­ты­ва­ния уве­ли­чи­ва­ет­ся с уве­ли­че­ни­ем сте­пе­ни суль­фа­ти­ро­ва­ния. В то же вре­мя ги­пер­суль­фи­ро­ван­ные зо­ны обес­пе­чи­ва­ют бо­лее вы­со­кую фи­зи­чес­кую спо­соб­ность к вза­и­мо­дейст­вию, что еще боль­ше уве­ли­чи­ва­ет сте­пень свя­зы­ва­ния ПС. Учи­ты­вая пред­став­лен­ные дан­ные, мож­но пред­по­ло­жить, что по­тен­ци­аль­ны­ми ан­ти­ко­а­гу­лян­та­ми яв­ля­ют­ся PS с вы­со­кой сте­пенью суль­фа­та­ции.

Од­на­ко, как от­ме­ча­ют дру­гие ав­то­ры, ПС из раз­лич­ных ви­дов зе­ле­ных во­до­рос­лей с вы­со­ким со­дер­жа­ни­ем суль­фа­тов (26-35%) не про­яв­ля­ли ак­тив­нос­ти по от­но­ше­нию к внеш­не­му пу­ти ко­а­гу­ля­ции [34,35]. Со­глас­но Silva et al. [29] и Yoon et al. [36], ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная ак­тив­ность фу­ко­и­да­нов раз­лич­ных ви­дов во­до­рос­лей не кор­ре­ли­ро­ва­ла с со­дер­жа­ни­ем суль­фат­ных групп, а бы­ла свя­за­на с по­ло­же­ни­ем суль­фа­тов. Из этих дан­ных сле­ду­ет, что сте­пень суль­фа­ти­ро­ва­ния не яв­ля­ет­ся единст­вен­ным па­ра­мет­ром, вли­я­ю­щим на ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность ПС. Важ­ны так­же мо­но­са­ха­рид­ный со­став и тип гли­ко­зид­ных свя­зей, сте­пень раз­ветвле­ния це­пи и по­ло­же­ние суль­фат­ных групп в ос­нов­ной це­пи ПС. Эта за­ви­си­мость так­же очень не­од­но­знач­на. Как из­вест­но, ос­нов­ны­ми струк­тур­ны­ми мо­но­са­ха­ри­да­ми в со­ста­ве ПС яв­ля­ют­ся фу­ко­за, га­лак­то­за, ман­но­за, кси­ло­за и рам­но­за в раз­лич­ных со­от­но­ше­ни­ях. Так, бы­ло уста­нов­ле­но , что вы­со­кое со­дер­жа­ние фу­ко­зы (а так­же суль­фат­но­го остат­ка) и низ­кое со­дер­жа­ние дру­гих нейтраль­ных са­ха­ров мо­гут спо­собст­во­вать про­яв­ле­нию вы­со­кой ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­нос­ти фу­ко­и­да­нов [29,36]. По­это­му со­от­но­ше­ние суль­фа­тов/сум­мар­ных оста­точ­ных са­ха­ров име­ет опре­де­лен­ное зна­че­ние для про­яв­ле­ния ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных свойств (да­же в боль­шей сте­пе­ни, чем сте­пень суль­фа­ти­ро­ва­ния).

Важ­ным фак­то­ром, вли­я­ю­щим на ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность ПС, яв­ля­ет­ся МW. По дан­ным Yang et al. [37], фу­ко­и­да­ны про­яв­ля­ют наибо­лее силь­ную ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность в диа­па­зо­не МW от 10 до 300 кДа. По­мин и др. [38] под­твер­ди­ли связь меж­ду МW и ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­ностью и по­ка­за­ли, что сни­же­ние МW фу­ко­и­да­на из Laminaria brasiliensis при­во­дит к рез­ко­му сни­же­нию по­след­не­го. Буас­сон-Ви­даль и др. [39] так­же от­ме­ти­ли ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную и ан­ти­тром­бо­ти­чес­кую ак­тив­ность фрак­ций фу­ко­и­да­на из Ascophyllum nodosum. уве­ли­чи­ва­ет­ся с уве­ли­че­ни­ем МВТ и со­дер­жа­ния суль­фа­тов. Фрак­ции фу­ко­и­да­на, в ко­то­рых ес­тест­вен­ная струк­ту­ра не де­гра­ди­ро­ва­ла (т. е. суль­фат­ная груп­па бы­ла ин­такт­ной), бы­ли бо­лее ак­тив­ны в про­яв­ле­нии ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го дейст­вия, чем фрак­ции с эк­ви­ва­лент­ной МW и сте­пенью суль­фа­та­ции, но мо­ди­фи­ци­ро­ван­ные час­тич­ной де­суль­фа­та­ци­ей. Lahrsen et al. [40] так­же по­ка­за­ли, что ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная ак­тив­ность фу­ко­и­да­на из F. vesiculosus и 18 по­сте­пен­но де­по­ли­ме­ри­зу­ю­щих­ся фрак­ций сни­жа­лась с умень­ше­ни­ем МW.

По­это­му од­ни ис­сле­до­ва­те­ли счи­та­ют, что ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная ак­тив­ность ПС свя­за­на с вы­со­ким МW (до не­сколь­ких со­тен кДа), дру­гие счи­та­ют ниж­ним пре­де­лом этой ак­тив­нос­ти 10 кДа, но в це­лом ав­то­ры при­шли к вы­во­ду, что раз­лич­ные фрак­ции фу­ко­и­да­на име­ют свой оп­ти­маль­ный МW для про­яв­ле­ния та­кой ак­тив­нос­ти.

Мно­го­чис­лен­ные дан­ные сви­де­тельст­ву­ют об ан­ти­тром­бо­ти­чес­кой ак­тив­нос­ти суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС мор­ских во­до­рос­лей. Так, ис­сле­до­ва­ния Choi et al. [41] про­де­мон­ст­ри­ро­ва­ли тром­бо­ли­ти­чес­кую ак­тив­ность раз­лич­ных фрак­ций фу­ко­и­да­на из бу­рых во­до­рос­лей Fucus evanescens и Undaria pinnatifida. Ав­то­ры свя­зы­ва­ли эту ак­тив­ность с по­вы­ше­ни­ем уров­ня t-PA (тка­не­во­го ак­ти­ва­то­ра плаз­ми­но­ге­на). Фу­ко­и­да­ны ин­ги­би­ру­ют ком­плекс tPA-PAI-1 (ин­ги­би­тор ак­ти­ва­то­ра плаз­ми­но­ге­на-1), что ука­зы­ва­ет на ак­ти­ва­цию ак­ти­ва­то­ра плаз­ми­но­ге­на тка­не­во­го ти­па плаз­мы как ме­ха­низ­ма фу­ко­и­дан-опос­ре­до­ван­но­го тром­бо­ли­зи­са в мо­де­ли тром­бо­за мы­ши [41]. Мин и др. [42] так­же по­ка­за­ли тром­бо­ли­ти­чес­кие эф­фек­ты фу­ко­и­да­нов из раз­лич­ных ви­дов во­до­рос­лей на мо­де­ли ар­те­ри­аль­но­го тром­бо­за у мы­шей. Ин­фу­зия фу­ко­и­да­на мы­шам при­во­ди­ла к мно­го­крат­но­му по­вы­ше­нию уров­ня t-PA по срав­не­нию с кон­троль­ной груп­пой (здо­ро­вые жи­вот­ные) и груп­пой не­об­ра­бо­тан­ных жи­вот­ных с тром­бо­зом (р Ав­то­ры при­шли к вы­во­ду, что ме­ха­низм фу­ко­и­дан-опос­ре­до­ван­но­го тром­бо­ли­зи­са ре­а­ли­зу­ет­ся че­рез вы­сво­бож­де­ние со­су­дис­то­го эн­до­те­ли­аль­но­го t-PA в за­ви­си­мос­ти от до­зы и ти­па во­до­рос­лей [42]. Суль­фа­ти­ро­ван­ный ПС из зе­ле­ной во­до­рос­ли Monostroma nitidum про­яв­лял зна­чи­тель­ные ан­ти­ко­а­гу­лянт­ные и ан­ти­тром­бо­ти­чес­кие свойст­ва in vitro и in vivo. Ав­то­ры счи­та­ли, что этот ПС мо­жет быть пер­спек­тив­ным пре­па­ра­том для про­фи­лак­ти­ки и ле­че­ния тром­бо­эм­бо­ли­чес­ких за­бо­ле­ва­ний [43]. Juenet et al. [44] так­же ис­сле­до­ва­ли тром­бо­ли­ти­чес­кий эф­фект фу­ко­и­да­на в мо­де­ли ве­ноз­но­го тром­бо­за мы­ши пу­тем мо­ни­то­рин­га плот­нос­ти тром­бо­ци­тов в тром­бе с по­мощью ин­тра­ви­таль­ной мик­ро­ско­пии. По­ли­са­ха­рид-по­ли(изо­бу­тил­ци­а­но­ак­ри­лат) на­но­час­ти­цы, функ­ци­о­на­ли­зи­ро­ван­ные фу­ко­и­да­ном (Algues & Mer, Ouessant, Фран­ция) и за­гру­жен­ные rt-PA (ре­ком­би­нант­ным ак­ти­ва­то­ром тка­не­во­го плаз­ми­но­ге­на), бы­ли пред­на­зна­че­ны для на­коп­ле­ния на тром­бе. Эти на­но­час­ти­цы про­яв­ля­ли наиболь­ший тром­бо­ли­ти­чес­кий эф­фект. Плот­ность тром­бо­ци­тов сни­жа­лась до 30%, тог­да как пос­ле вве­де­ния на­но­час­тиц без фу­ко­и­да­на зна­че­ние это­го па­ра­мет­ра со­став­ля­ло 66%. Ав­то­ры по­ла­га­ют, что на­но­час­ти­цы не толь­ко за­щи­ща­ют rt-PA, но и уси­ли­ва­ют его тром­бо­ли­ти­чес­кую ак­тив­ность за счет спо­соб­нос­ти фу­ко­и­дан-функ­ци­о­на­ли­зи­ро­ван­ных по­ли­мер­ных на­но­час­тиц на­це­ли­вать­ся на Р-се­лек­тин [44]. В дан­ной ра­бо­те при­во­дят­ся до­ка­за­тельст­ва кон­цеп­ции но­си­те­лей на ос­но­ве фу­ко­и­да­на для тар­гет­но­го тром­бо­ли­зи­са.

Кро­ме то­го, бы­ла по­ка­за­на фиб­ри­но­ли­ти­чес­кая ак­тив­ность фу­ко­и­да­нов. Ме­ха­низ­мы фиб­ри­но­ли­ти­чес­кой ак­тив­нос­ти и ак­ти­ва­ции эн­до­ген­ной фиб­ри­но­ли­ти­чес­кой сис­те­мы свя­за­ны с по­вы­ше­ни­ем по­тен­ци­аль­ной ак­тив­нос­ти плаз­ми­но­вой сис­те­мы[32,41,45,46]. Так, Лю и др. [32] оце­ни­ли фиб­ри­но­ли­ти­чес­кую и тром­бо­ли­ти­чес­кую ак­тив­ность суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС из зе­ле­ной во­до­рос­ли Monostroma angicava и его низ­ко­мо­ле­ку­ляр­ные фраг­мен­ты с ис­поль­зо­ва­ни­ем экс­пе­ри­мен­тов in vitro и in vivo (с по­мощью D-ди­ме­ра, про­дук­тов де­гра­да­ции фиб­ри­на, PAI-1 и ана­ли­за ско­рос­ти ли­ти­ро­ва­ния сгуст­ка). Ре­зуль­та­ты по­ка­за­ли, что ПС с МW 24-240 кДа об­ла­да­ют вы­со­кой фиб­ри­но­ли­ти­чес­кой и тром­бо­ли­ти­чес­кой ак­тив­ностью [32].

В ре­зуль­та­те пред­став­лен­ные дан­ные мно­го­чис­лен­ных ис­сле­до­ва­ний сви­де­тельст­ву­ют о том, что ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная, фиб­ри­но­ли­ти­чес­кая и тром­бо­ли­ти­чес­кая ак­тив­ность кри­ти­чес­ки за­ви­сит от не­ко­то­рых струк­тур­ных осо­бен­нос­тей. Осо­бен­нос­тя­ми яв­ля­ют­ся со­дер­жа­ние и по­ло­же­ние суль­фат­ных групп в ос­нов­ной це­пи ПС, МW, мо­но­са­ха­рид­ный со­став и тип гли­ко­зид­ных свя­зей, сте­пень раз­ветвле­ния це­пи ПС и т. Д., но наибо­лее важ­ны­ми яв­ля­ют­ся сте­пень суль­фа­ти­ро­ва­ния и мо­но­са­ха­рид­ный со­став.

Что ка­са­ет­ся ме­ха­низ­мов ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­нос­ти ПС, то ис­сле­до­ва­ние обыч­но про­во­дит­ся в срав­ни­тель­ном ас­пек­те с ге­па­ри­ном, наибо­лее ши­ро­ко ис­поль­зу­е­мым ан­ти­ко­а­гу­лян­том в ме­ди­ци­не. Од­на­ко кли­ни­чес­кое при­ме­не­ние ге­па­ри­на вы­зы­ва­ет ряд по­боч­ных эф­фек­тов, в том чис­ле ге­мор­ра­ги­чес­кие эф­фек­ты и воз­ник­но­ве­ние ге­па­рин-ин­ду­ци­ро­ван­ной тром­бо­ци­то­пе­нии, тром­бо­за, ги­пер­ка­ли­е­мии, ос­тео­пе­нии и др. [47,48,49]. Кро­ме то­го, те­ра­пев­ти­чес­кое при­ме­не­ние ге­па­ри­на огра­ни­че­но па­рен­те­раль­ным вве­де­ни­ем (в ос­нов­ном из-за от­ри­ца­тель­но­го за­ря­да и боль­шо­го МW), в от­ли­чие от но­вых пе­ро­раль­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов [50].

В этом от­но­ше­нии ма­ло­ток­сич­ные мор­ские во­до­рос­ли суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС пред­став­ля­ют со­бой аль­тер­на­ти­ву ге­па­ри­ну.

Ме­ха­низ­мы ан­ти­ко­а­гу­лянт­но­го дейст­вия суль­фа­ти­ро­ван­ных ПСС из мор­ских во­до­рос­лей и ге­па­ри­на име­ют ряд от­ли­чий, о чем сви­де­тельст­ву­ют ре­зуль­та­ты ря­да ис­сле­до­ва­ний. Важ­ная роль в ре­а­ли­за­ции ме­ха­низ­мов ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­нос­ти суль­фа­ти­ро­ван­но­го ПС, как и ге­па­ри­на, при­над­ле­жит тром­би­ну.

Ряд ав­то­ров свя­зы­ва­ют ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность фу­ко­и­да­нов с ин­ги­би­ру­ю­щим дейст­ви­ем на тром­бин (фак­тор IIa) и фак­тор Xa. Этот ме­ха­низм иг­ра­ет ве­ду­щую роль в ин­ги­би­ро­ва­нии об­ра­зо­ва­ния тром­би­на фу­ко­и­да­ном [27,28,51]. На­при­мер, бы­ло по­ка­за­но, что фу­ко­и­дан из бу­рой во­до­рос­ли Fucus evanescens ока­зы­ва­ет ин­ги­би­ру­ю­щее дейст­вие на тром­бин (IIa) и фак­тор Ха как на на­чаль­ной, так и на по­сле­ду­ю­щих ста­ди­ях пу­ти свер­ты­ва­ния. Ав­то­ры по­ла­га­ют, что фу­ко­и­дан, как и ге­па­рин, пре­об­ра­зу­ет АТ III из мед­лен­но дейст­ву­ю­ще­го ин­ги­би­то­ра тром­би­на в быст­ро­дейст­ву­ю­щий [52,53] (рис. 4).


Рис. 4. Схе­ма ме­ха­низ­мов дейст­вия фу­ко­и­да­на Fucus evanescens на сис­те­му ге­мос­та­за.


Со­глас­но Юн­гу и др. [54], фу­ко­зо­со­дер­жа­щие суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС из Ecklonia cava силь­но и из­би­ра­тель­но (фак­то­ры VII, X и II) уси­ли­ва­ли ин­ги­би­ро­ва­ние ATIII-опос­ре­до­ван­но­го фак­то­ра свер­ты­ва­ния как во внеш­нем, так и в об­щем пу­тях свер­ты­ва­ния [54]. Со­глас­но Melo et al. [51], ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная ак­тив­ность суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС до­сти­га­ет­ся в ос­нов­ном за счет по­тен­ци­ро­ва­ния плаз­мен­ных коф­ак­то­ров, в том чис­ле АТ III вы­ше. В част­нос­ти, суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС (га­лак­та­ны) мо­гут свя­зы­вать­ся с АТ III вы­ше. Од­на­ко ав­то­ры под­чер­ки­ва­ют, что струк­тур­ная ос­но­ва вза­и­мо­дейст­вий очень слож­на из-за не­од­но­род­нос­ти этих ПС. Вза­и­мо­дейст­вие суль­фа­ти­ро­ван­ных га­лак­та­нов с ком­плек­сом ан­ти­тром­бин/тром­бин тре­бу­ет зна­чи­тель­но бо­лее длин­ных це­пей, чем ге­па­рин, и эти свя­зи осу­щест­вля­ют­ся с дру­ги­ми участ­ка­ми [51]. Бек­кер и др. [55] под­чер­ки­ва­лось, что ха­рак­тер спе­ци­фи­чес­ко­го вза­и­мо­дейст­вия суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС и га­лак­та­нов с АТ III мо­жет опре­де­лять их раз­ли­чия с ге­па­ри­ном в ме­ха­низ­мах ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­нос­ти.

Как бы­ло пред­став­ле­но вы­ше, изу­че­ние ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных эф­фек­тов ПС про­во­ди­лось с ис­поль­зо­ва­ни­ем экс­пе­ри­мен­тов in vitro или in vivo с па­рен­те­раль­ным вве­де­ни­ем. По­ли­са­ха­ри­ды яв­ля­ют­ся од­ной из наибо­лее изу­чен­ных мо­ле­кул в ка­чест­ве по­тен­ци­аль­ных ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких аген­тов, и во­про­сы пе­ро­раль­ной био­дос­туп­нос­ти важ­ны для кли­ни­чес­ко­го при­ме­не­ния ПС. Как от­ме­ча­ет Wang et al. [56], в бу­ду­щих ис­сле­до­ва­ни­ях долж­но быть опре­де­ле­но чет­кое по­ни­ма­ние тех­ни­чес­ких про­блем, свя­зан­ных с при­го­тов­ле­ни­ем, стан­дар­та­ми ка­чест­ва и вве­де­ни­ем фу­ко­и­да­на, в том чис­ле пе­ро­раль­но, что­бы пол­ностью ис­поль­зо­вать его те­ра­пев­ти­чес­кий по­тен­ци­ал. В свя­зи с этим мно­го­чис­лен­ные ис­сле­до­ва­ния про­де­мон­ст­ри­ро­ва­ли био­ло­ги­чес­кие эф­фек­ты суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС, в том чис­ле ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную ак­тив­ность, при пе­ро­раль­ном при­еме. На­при­мер, дли­тель­ное (до 6 ме­ся­цев) пе­ро­раль­ное вве­де­ние фу­ко­и­да­на из Laminaria japonica кры­сам ли­нии Вис­тар в до­зе 300 мг/кг мас­сы те­ла в сут­ки не про­яв­ля­ло су­щест­вен­ных по­боч­ных эф­фек­тов, но уве­ли­че­ние до­зы до 900 и 2500 мг/кг зна­чи­тель­но уд­ли­ня­ло вре­мя свер­ты­ва­ния кро­ви [57]. Фу­ко­и­да­ны из Ficus vesiculosus и Laminaria japonica (МW 10-300 кДа), вво­ди­мые под­кож­но или пе­ро­раль­но, не вы­зы­ва­ли от­ри­ца­тель­ных из­ме­не­ний у со­бак с ге­мо­фи­ли­ей А. Бо­лее то­го, фу­ко­и­да­ны при­во­ди­ли к нор­ма­ли­за­ции по­ка­за­те­лей ге­мос­та­за [58]. Пе­ро­раль­ное вве­де­ние кры­сам ли­нии Вис­тар фу­ко­и­да­на из Кла­до­си­фо­на ока­му­ра­на в до­зе 600 мг/кг в сут­ки не вы­зы­ва­ло су­щест­вен­ных из­ме­не­ний по­ка­за­те­лей ге­мос­та­за, в то вре­мя как бо­лее вы­со­кие до­зы (1200 мг/кг) вы­зы­ва­ли уве­ли­че­ние вре­ме­ни свер­ты­ва­ния кро­ви [59]. Zhao et al. [60] про­ве­ли срав­ни­тель­ное ис­сле­до­ва­ние пе­ро­раль­ной аб­сорб­ции, био­дос­туп­нос­ти и ан­ти­тром­бо­ти­чес­кой ак­тив­нос­ти двух фрак­ций фу­ко­и­да­на из Laminaria japonica с низ­ким и сред­ним МW на мо­де­ли элек­тро­ин­ду­ци­ро­ван­но­го ар­те­ри­аль­но­го тром­бо­за у крыс. Ав­то­ры по­ка­за­ли, что од­но­крат­ное вве­де­ние низ­ко­мо­ле­ку­ляр­но­го фу­ко­и­да­на в до­зе 400 и 800 мг/кг в те­че­ние 30 дней ин­ги­би­ро­ва­ло фор­ми­ро­ва­ние ар­те­ри­аль­но­го тром­бо­за, что со­про­вож­да­лось уме­рен­ной ан­ти­ко­а­гу­лянт­ной ак­тив­ностью, зна­чи­тель­ной ан­ти­тром­бо­ци­тар­ной ак­тив­ностью и эф­фек­тив­ным фиб­ри­но­ли­зом. Ав­то­ры ре­ко­мен­до­ва­ли этот фу­ко­и­дан в ка­чест­ве пе­ро­раль­но­го ан­ти­тром­бо­ти­чес­ко­го средст­ва, что яв­ля­ет­ся весь­ма же­ла­тель­ным свойст­вом пе­ро­раль­ных пре­па­ра­тов [60].


Выводы.

Суль­фа­ти­ро­ван­ные по­ли­са­ха­ри­ды мор­ских во­до­рос­лей (ПС) об­ла­да­ют ан­ти­ко­а­гу­лянт­ны­ми, ан­ти­тром­бо­ти­чес­ки­ми и фиб­ри­но­ли­ти­чес­ки­ми свойст­ва­ми. Эти дейст­вия за­ви­сят от струк­тур­ных осо­бен­нос­тей (со­дер­жа­ние и по­ло­же­ние суль­фат­ных групп в ос­нов­ной це­пи ПС, мо­ле­ку­ляр­ная мас­са, мо­но­са­ха­рид­ный со­став и тип гли­ко­зид­ных свя­зей, сте­пень раз­ветвле­ния це­пи ПС и т.д.). Суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС дейст­ву­ют на сис­те­му ге­мос­та­за как пря­мо, так и опос­ре­до­ван­но и вли­я­ют на фак­то­ры внеш­не­го и внут­рен­не­го пу­тей свер­ты­ва­ния, а так­же на ко­неч­ную ста­дию свер­ты­ва­ния или пре­вра­ще­ния фиб­ри­но­ге­на в фиб­рин под вли­я­ни­ем тром­би­на. Ан­ти­ко­а­гу­лянт­ная ак­тив­ность ПС мо­жет быть свя­за­на с АТ III плаз­мы, а ан­ти­тром­бо­ти­чес­кая ак­тив­ность с по­вы­ше­ни­ем уров­ня t-PA и кон­ку­рент­ным свя­зы­ва­ни­ем с ком­плек­сом t-PA-PAI-1.

Со­че­та­ние ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных, ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких и фиб­ри­но­ли­ти­чес­ких свойств по­зво­ля­ет рас­смат­ри­вать суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС мор­ских во­до­рос­лей в ка­чест­ве аль­тер­на­тив­ных ис­точ­ни­ков но­вых ан­ти­ко­а­гу­лянт­ных и ан­ти­тром­бо­ти­чес­ких со­еди­не­ний. В свя­зи с этим, а так­же на­ря­ду с низ­кой ток­сич­ностью и от­но­си­тель­ной де­ше­виз­ной их про­из­водст­ва, суль­фа­ти­ро­ван­ные ПС пер­спек­тив­ны для кли­ни­чес­ко­го при­ме­не­ния и пред­став­ля­ют со­бой аль­тер­на­ти­ву ге­па­ри­ну. Ши­ро­кий те­ра­пев­ти­чес­кий по­тен­ци­ал суль­фа­ти­ро­ван­ных ПС мор­ских во­до­рос­лей, вклю­чая ан­ти­ко­а­гу­лянт­ную, тром­бо­ли­ти­чес­кую и фиб­ри­но­ли­ти­чес­кую ак­тив­ность, от­кры­ва­ет но­вые воз­мож­нос­ти для их изу­че­ния в экс­пе­ри­мен­таль­ных и кли­ни­чес­ких ис­пы­та­ни­ях. Эти при­род­ные со­еди­не­ния мо­гут быть важ­ны­ми до­пол­ни­тель­ны­ми пре­па­ра­та­ми в борь­бе с ко­ро­на­ви­ру­са­ми бла­го­да­ря их ес­тест­вен­но­му про­ис­хож­де­нию, без­опас­нос­ти и низ­кой сто­и­мос­ти по срав­не­нию с син­те­ти­чес­ки­ми пре­па­ра­та­ми. Од­на­ко не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния в от­но­ше­нии ис­поль­зо­ва­ния ПС мор­ских во­до­рос­лей в ка­чест­ве по­тен­ци­аль­ных ан­ти­ко­а­гу­лян­тов, тром­бо­ли­ти­ков и фиб­ри­но­ли­ти­ков, на­прав­лен­ных на кор­рек­цию на­ру­ше­ний ге­мос­та­за у па­ци­ен­тов с COVID-19.

Написать отзыв

Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст.